Wirkmechanismus der Chinolone

The mode of action of quinolone antibacterials

Zusammenfassung

Auf welche Weise werden Bakterien durch Chinolone gehemmt? Das Chromosom von Bakterien ist aus doppelsträngiger, schraubenförmig gewundener DNS aufgebaut und enthält 60 bis 70 räumliche Organisationsregionen, Domänen des Supercoiling genannt. Jede Domäne ist etwa 20 µ lang, an eine RNS-core angelagert und wird durch Supercoiling arrangiert; dies spielt sich unabhängig von der Wirkung der DNS in irgendeiner anderen Domäne ab. Das Supercoiling wird durch das Enzym DNS-Gyrase kontrolliert, das in beiden DNS-Strängen jeder Domäne vorübergehende Brüche verursacht, etwa 400 Windungen seiner DNS-Helix entfernt und dann die DNS wieder versiegelt und das Supercoiling damit verschließt. Für das Gedeihen der Bakterien ist dieser Zustand des Supercoiling erforderlich, denn nur so sind sie in der Lage, ihr (1300 µ langes) Chromosom im Rahmen ihrer Zellhülle (2 µ × 1 µ) unterzubringen. Die antibakteriellen Substanzen der Chinolon-Gruppe greifen an der DNS-Gyrase an; ihre Hemmung löst eine komplexe Serie von Vorgängen aus, die letztlich zum Bakterientod führen. Doch kann die bakterizide Wirkung von Nalidixinsäure und den meisten anderen Chinolonen aufgehoben werden, wenn die Proteinsynthese durch Chloramphenicol gehemmt wird; und es überrascht vielleicht nicht, daß dies auch geschieht, wenn die RNS-Synthese durch Rifampicin gehemmt wird. Bei Ofloxacin und Ciprofloxacin ist die Situation komplizierter, denn ihre bakteriziden Effekte werden weder durch Hemmung der Proteinsynthese noch durch Hemmung der RNS-Synthese vollständig aufgehoben. So unterscheiden sich Ofloxacin und Ciprofloxacin qualitativ von den meisten anderen antibakteriellen Substanzen der Chinolon-Gruppe, indem sie über einen zusätzlichen Mechanismus zum Abtöten von Bakterien verfügen, den die älteren, weniger wirksamen Medikamente der Gruppe nicht besitzen. Wie können diese Chinolone Bakterien abtöten, ohne dem Menschen Schaden zuzufügen? Säugetier-Zellen besitzen ein Enzym, das der DNS-Gyrase von Bakterien darin ähnelt, daß es doppelsträngige DNS in ähnlicher Weise schneidet. Doch hat das Enzym der Säugetier-Zellen keinerlei Fähigkeiten für das Supercoiling und läßt sich durch antibakterielle Substanzen der Chinolon-Gruppe nicht hemmen; folglich können diese Substanzen beim Menschen zur Hemmung von Bakterien eingesetzt werden, ohne ihm Schaden zuzufügen.

Summary

How do the quinolones inhibit bacteria? The chromosome of bacteria is composed of helical doublestranded DNA and contains 60 to 70 spatial regions of organisation, termed domains of supercoiling. Each domain is about 20 µ long, attached to an RNA core and is organised by supercoiling which occurs quite independently of the DNA coiling in any other domain. Supercoiling is controlled by the enzyme DNA gyrase, which introduces transient breaks into both DNA strands of each domain, removes about 400 turns from its DNA helix, then reseals the DNA so locking in the supercoiling. This supercoiled state is essential to the well-being of bacteria as it enables them to accommodate their chromosome (1300 µ long) within the confines of their cell envelope (2 µ × 1 µ). The target site of action of the quinolone antibacterial agents is DNA gyrase and its inhibition by them sets off a complex series of events which ultimately causes bacteria to die. However, the bactericidal action of nalidixic acid and most other quinolones can be abolished if protein synthesis is inhibited by chloramphenicol, and perhaps not surprisingly the same is true if RNA synthesis is inhibited by rifampicin. With ofloxacin and ciprofloxacin the situation is more complicated because protein or RNA synthesis inhibition does not completely abolish their bactericidal effects. Hence ofloxacin and ciprofloxacin exhibit a qualitative difference from most other quinolone antibacterial agents in that they possess an additional mechanism of killing bacteria that is not possessed by the older, lesser active drugs. How can these quinolones kill bacteria without harming man? Mammalian cells possess an enzyme which resembles bacterial DNA gyrase in that it cuts double-stranded DNA in a similar manner. However, the mammalian enzyme does not possess any supercoiling action nor is it susceptible to inhibition by the quinolone antibacterials, which can hence be used to inhibit bacteria in man without harm to the latter.

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Smith, J.T. Wirkmechanismus der Chinolone. Infection 14, S3–S15 (1986). https://doi.org/10.1007/BF01645191

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