Nutzen-Risiko-Abwägung bei Antiinfektiva aus der Sicht der Zulassungsbehörde

Zusammenfassung

Die Anforderungen zum Nachweis der Wirksamkeit von Antibiotika/Chemotherapeutika sind so hoch, daß der Nutzen eines neuen Wirkstoffes meistens sehr gut abgeschätzt werden kann. Im Zulassungsverfahren liegt das Schwergewicht bei der Nutzen-Schaden-Abschätzung eher auf der Seite der Risikoermittlung. Bei einem neuen Wirkstoff stützt sich die klinische Dokumentation in der Regel auf ca. 2 000–4 000, in seltenen Ausnahmefällen auf bis zu 9 000 auswertbare Patienten. Nebenwirkungen mit Inzidenzen < 0,5% können selbst bei so großen Patientenzahlen nicht entdeckt werden. Die Beurteilung der Risiken eines neuen Antiinfektivums stützt sich auf Erkenntnisse aus folgenden Quellen: Studien zur Toxizität am Tier, Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie (Mensch und Tier), klinische Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit, Nebenwirkungsprofil („fingerprint“) bei Substanzen aus bekannten Stoffklassen, Erfahrungen aus anderen Ländern, Erfassung von unerwünschten Wirkungen nach Zulassung. Bei neuen Wirkstoffen aus bekannten chemischen Klassen sind viele unerwünschte Wirkungen auf Grund des „fingerprints“ und bekannter Struktur-Nebenwirkungsbeziehungen vorhersagbar. Bei Substanzen, die zu keiner eingeführten Wirkstoffklasse gehören, besteht eine größere Unsicherheit. Gibt es anerkannte Alternativen, dann dürfen die möglichen Risiken auf keinen Fall höher sein als bei diesen. Wenn keine Alternativen verfügbar sind, können unter Umständen hohe Risiken akzeptiert werden. Zu den unerwünschten Wirkungen, die nicht vorhersehbar sind, zählen zum Beispiel Überempfindlichkeitsreaktionen, Okulotoxizität, ZNS-Reaktionen. Letztere sind bei Chinolonen, Mefloquin, Chloroquin, Trimethoprim, Ketoconazol, Aciclovir, Ganciclovir bekannt. Diese Wirkungen wurden manchmal erst viele Jahre nach Einführung beobachtet. Eine endgültige Nutzen-Schaden-Abschätzung ist daher erst mehrere Jahre nach der Zulassung möglich. Bei Bekanntwerden unerwarteter und schwerwiegender Risiken kann unter Umständen eine völlig neue Bewertung erforderlich werden (Stufenplanverfahren).

Summary

The present standard requirements for the clinical evaluation of anti-infective drugs are so high that in most cases strong evidence for the benefit of a new medicine can be provided. Therefore risk estimation is much more emphasized than proof of efficacy during the review process performed by the regulatory authority. The total number of patients treated with an investigational drug before an application is made for a product licence varies between 2,000 and 4,000; in rare instances up to 9,000 patients are evaluable. It is obvious that adverse effects with incidences of 0.5% cannot be detected during clinical investigation, even with such a great number of patients. The risk estimation of a new anti-infective drug is based on results from the following sources: toxicity studies in animals, studies on general pharmacology (preclinical and clinical), clinical studies on safety and efficacy, finger-print of adverse reactions of new compounds belonging to approved chemical classes, experience in other countries, and monitoring of safety after licensing. As many drugs share chemical or pharmacological characteristics with approved drugs, the pattern of adverse effects can be anticipated. When reviewing a new anti-infective agent not belonging to an approved chemical class, there remains more uncertainty. In the case of infections for which current treatment exists, the possible risks which can be accepted for a new compound cannot be higher than that of the alternatives. If no alternatives exist, in certain cases high risks can be accepted, especially when a potentially life-saving or life-prolonging drug is being evaluated. Among the adverse effects which cannot be anticipated are: hypersensitivity, ocular toxicity and CNS reactions. In humans, quinolones, antimalarials such as mefloquine and chloroquine, trimethoprim, ketoconazole, aciclovir and ganciclovir can produce various CNS effects. In some cases (e. g. ketoconazole, chloroquine), these effects have been described for the first time only several years after marketing. Often, a final benefit risk assessment of a new drug can be made several years after marketing and broad clinical experience. When unanticipated and serious adverse effects become known with the use of a new anti-infective drug, a total new benefit-risk assessment may be necessary (“Stufenplan-Verfahren”, “graduated plan” in accordance with article 63 of the German Drug Law). This was true in 1983 for the NMTT-cephalosporins when bleeding caused by coagulation disturbances was detected.