Ricerche farmacologiche di base sull'ipoglicemizzante N-4-[β-(2-metossi-5-clorobenzamide)-etil]-benzosulfanil-N'-cicloesilurea (glibenclamide)

Riassunto

E' stata studiata l'attività ipoglicemizzante della N-4-[β-(2-metossi-5-clorobenzamide)-etil]-benzosulfanil-N'-cicloesilurea, mediante determinazioni delle curve dose/effetto ipoglicemizzante. Sono state studiate le variazioni glicemiche in corso di diabete allossanico e l'effetto sul glicogeno epatico durante alimentazione e digiuno. Sono state eseguite inoltre ricerche morfologiche e funzionali di tossicità. E' stato osservato che: a) l'attività ipoglicemizzante si esplica per dosi dell'ordine dei γ/kg; b) l'attività non si esplica nel diabete allossanico; c) l'andamento del glicogeno epatico dimostra azione difasica, glicogenolitica e neoglicogenetica; d) la tossicità acuta, valutata attraverso la definizione della DL₅₀, è minore di quella delle altre sulfaniluree antidiabetiche; e) la tossicità cronica, ai fini di applicazione pratica, è inesistente; f) nessun effetto teratogeno compare anche a ripetute dosi di entità pari a metà della DL₅₀.

Resume

Les AA. ont étudié l'activité hypoglycèmiante de la N-4-[β-(2-metossi-5-clorobenzamide)-ethyl]-benzosulphanyl-N'-cicloesylurée, par des déterminations des courbes dose/effet hypoglycèmiant. Ont été étudié les variations glycèmiques dans le cours du diabète d'allossane et l'effet sur le glycogène hépatique pendant l'alimentation et le jeûne. Ils ont exécuté encore des recherches morphologiques et fonctionnelles de toxicité. Les AA. ont observé que: a) l'activité hypoglycèmiante se développe avec des doses des gamma pro kilo; b) l'activité n'existe pas dans le diabète d'allossane; c) le comportement du glycogène hépatique démontre une action difasique, glycogènolitique et néoglycogénétique; d) la toxicité aigué, évalué par la definition de la DL₅₀ est inferieure de celle des autres sulphanylurées antidiabétiques; e) la toxicité cronique, pour une application pratique, n'existe pas; f) il n'y a pas un effet teratogène aussi à doses successives d'entité pareille à 1/2 de la DL₅₀.

Resumen

Se ha estudiado la actividad hipoglucemiante de la N-4-[β-(2-metoxi-5-clorobenzamida)-etil]-benzosulfanil-N'-cicloesilurea, mediante determinaciones de las curvas-dosis/efecto hipoglucemiante. Han sido estudiadas las variaciones hipoglucémicas que se verifican durante la diábetes aloxánica y el efecto sobre el glucógeno hepático durante la alimentación y en ayunas. Han sido efectuadas, además, investigaciones morfológicas y funcionales de toxicidad. Se ha notado que: a) la actividad hipoglucemiante se verifica con dosis del orden de microgramos por kilo; b) la actividad no se verifica en la diábetes aloxánica; c) el procedimiento del glucógeno hepático muestra acción difásica, glucogenolítica y neoglucogenética; d) la toxicidad aguda, evaluada según la definición de la DL₅₀ es menor de la de otras sulfanilúreas antidiabéticas; e) la toxicidad crónica, para aplicaciones prácticas, no existe; f) ningún efecto teratogénico aparece, inclusive con dosis repetidas de cantidad igual a 1/2 de la DL₅₀.

Zusammenfassung

Es wurde die blutzuckersenkende Wirkung des N-4-[β-(2-methoxy-5-chlorbenzamid)-ethyl]-benzosulfanyl-N'-cyclohexylharnstoffs mittels Bestimmungen der Kurven Dosis/Wirkeffekt untersucht. Man verfolgte die Blutzuckerveränderungen bei Alloxandiabetes sowie den Effekt auf das Leberglykogen während Ernährung und im Nüchternzustand. Ferner wurden morphologische und funktionelle Toxizitätsuntersuchungen durchgeführt. Folgendes wurde festgestellt: a) der blutzukkersenkende Effekt stellt sich mit Dosen in der Grössenordnung von Gammas pro kg ein; b) die Wirkung erfolgt nicht beim Alloxandiabetes; c) der Verlauf des Verhaltens des Leberglykogens zeigt eine diphasische Aktion: eine glykogenolytische sowie eine neoglykogenetische; d) die akute Toxizität, bewertet mittels Bestimmung der DL₅₀, ist geringer als die der anderen antidiabetischen Sulfonylharnstoffe; e) eine chronische Toxizität, in Bezug auf die praktische Anwendung, besteht nicht; f) auch bei wiederholten Dosierungen in der Grössenordnung von 1/2 mal die DL₅₀ tritt kein teratogener Effekt auf.

Summary

The hypoglycemic activity of N-4-[2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)-ethyl]-benzene-sulphonyl-N'-cyclohexyl-urea (glybenclamide) was examined by means of hypoglycemic dose/effect curves. The variations of the blood sugar levels in alloxan diabetes and the effect on liver glycogen in both fed and fasted animals were also studied. Moreover, toxicity studies were carried out concerning both morphology and function. It was observed that: a) hypoglycemia occurs at doses in the γ/kg range; b) no activity occurs in alloxan diabetes; c) liver glycogen undergoes diphasic glycogenolysis and neoglycogenesis; d) in acute toxicity experiments the LD₅₀ is lower than that of other sulfonylurea drugs; e) with regard to the practical use of the drug, signs of chronic toxicity may not be expected; f) no teratogenic effect occurs even at repeated doses as high as one-half the LD₅₀.