Summary
This paper discusses the problem if the plasma protein binding of benzodiazepine derivatives can influence distribution and pharmacological activity of the drugs. The distribution of the benzodiazepines in the organism is influenced not only by the plasma protein binding of the drugs, but also by several other factors, especially since the drugs are mostly lipophilic. Thus, an effect of the plasma protein binding on the distribution can only be expected if the benzodiazepine derivative is highly bound to the plasma proteins. Thus results have been shown only for diazepam and chlordiazepoxid, which indicate an effect of the plasma protein binding on distribution and pharmacological activity, for example the existence of a direct correlation between unwanted CNS depressions and low plasma albumin concentrations and a direct correlation between the plasma protein binding and the biological half-life.
There are no observations available on a displacement of other drugs from their binding to plasma proteins by benzodiazepines. The observed displacement of thyroid hormones from their binding to plasma proteins seems to have only a significance for thyroid function tests in vitro.
It was shown that benzodiazepines decrease the amount of L-tryptophan bound to serum albumin in vitro and in vivo and increase therewith the L-tryptophan concentration in the brain. At present it can not be confirmed if these observations bear any significance on the pharmacological activity of the drugs. But these experiments demonstrate the significance of the use of albumin as a model for the interaction of drugs with tissue or receptorproteins.
Zusammenfassung
Für Tranquillantien aus der Gruppe der Benzodiazepine wurde an Hand bekannter Daten gezeigt, inwieweit die Plasmaproteinbindung Verteilung und Wirkung dieser relativ lipophilen Pharmaka beeinflussen kann.
Die Plasmaproteinbindung stellt nur einen Faktor des Verteilungsgleichgewichtes dieser Pharmaka im Organismus dar, dessen Bedeutung wesentlich von der Affinität der Bindung an die Plasmaproteine abhängt. Daher liegen auch nur für die sehr stark an Serumalbumin gebundenen Derivate Befunde vor, die auf einen Einfluß der Plasmaproteinbindung auf Verteilung und Wirkung schließen lassen, wie eine gesteigerte Häufigkeit unerwünschter zentraler Depressionen bei erniedrigten Plasmaalbuminkonzentrationen und verlängerte Halbwertszeit bei stärkerer Bindung im Plasma.
Wahrscheinlich auf Grund der relativ niedrigen therapeutischen Plasmaspiegel sind keine Beobachtungen bekannt, die auf eine Verdrängung anderer Pharmaka aus der Plasmaproteinbindung auch durch die sehr stark gebundenen Benzodiazepine schließen lassen. Nur die in vitro gezeigte Verdrängung von Schilddrüsenhormonen aus der Plasmaproteinbindung durch Diazepam und Chlordiazepoxid kann einen Störfaktor für Schilddrüsenfunktionsteste darstellen.
Ob die in vitro und in vivo gefundene Verdrängung von L-Tryptophan aus der Albuminbindung, die für fast alle Benzodiazepine gezeigt werden konnte und die dadurch bedingte Erhöhung der Konzentrationen von Tryptophan und Serotonin im ZNS einen Einfluß auf die pharmakologische Wirkung der Substanzen hat, kann an Hand der vorliegenden Datennoch nicht anschließend gesagt werden. Doch weisen diese Befunde auf die Bedeutung der Albuminbindung als Modell für allgemeine Bindungs- und Wechselwirkungsmechanismen hin.
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Literatur
Bennhold, H.: Blutkreislauf und Transportvorgänge im menschlichen Körper. Klin. Wschr.41, 109 (1963)
Bourgoin, S., Faivre-Bauman, A., Benda, P., Glowinski, J., Hamon, M.: Plasma tryptophan and 5-HT metabolism in the CNS of the newborn rat. J. Neurochem.23, 319 (1974)
Bourgoin, S., Héry, F., Ternaux, J.P., Hamon, M.: Effects of benzodiazepines on the binding of tryptophan in serum. Consequences on 5-hydroxyindoles concentration in the rat brain. Psychopharm. Comm.1, 209 (1975)
Breckenridge, A., Orme, M.: Interaction of benzodiazepines with oral anticoagulants. In „The Benzodiazepines“, Raven Press, New York, 1973
Ehrnebo, M., Agurell, S., Boreus, L.O., Gordon, E., Lönroth, U.: Pentazocine binding to blood cells and plasma proteins. Clin. Pharmacol. Ther.16, 424 (1974)
El-Hazmi, A.F.: On the interaction between thyroid hormones and the tranquillisers Librium® and Valium®. Clin. Chim. Acta63, 211 (1975)
Gessa, G.L., Tagliamonte, A.: Serum free tryprophan: control of brain concentrations of tryptophan and of synthesis of 5-hydroxytryptamine. In „Aromatic amino acids in the brain“, Elsevier Sci. Publ., Amsterdam, 1974
Gilette, J.R.: Overview of drug-protein binding. Ann. N.Y. Acad. Sci.226, 6 (1973)
Goldstein, A.: The interaction of drugs and plasma proteins. Pharmacol. Rev.1, 102 (1949)
Greenblatt, D.J., Koch-Weser, J.: Clinical toxicity of chloridazepoxid and diazepam in relation to serum albumin concentration. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Eur. J. clin. Pharmacol.7, 259 (1974)
Gros, P., Raveux, R.: Etude de l'excrétion du clorazépate dipotassique et de ses métabolites urinaires. Chim. Therap.4, 312 (1969)
Gugler, R., Dengler, H.J.: Arzneimittelinteraktionen mit oralen Antikoagulantien vom Cumarintyp. Klin. Wschr.51, 1081 (1973)
Hahn, I., Krieglstein, G., Krieglstein, J., Tschentscher, K.: Distribution of chlorpromazine in a simplified blood influenced by various drugs. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.278, 35 (1973)
Kahl, G.F.: Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln. Internist. Prax.15, 235 (1975)
Kanto, J., Kangas, L., Siirtola, T.: Cerebrospinal-fluid concentration of diazepam and its metabolites in man. Acta pharmacol. et toxicol.36, 328 (1975)
Kleijn, E. van der: Protein binding and lipophilic nature of ataractics of the meprobamate and diazepine group. Arch. int. Pharmacodyn.179, 225 (1969)
Klotz, U., Antonin, K.H., Bieck, P.: Pharmacokinetics and protein binding of diazepam in man and different species. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.287, R 90 (1975)
Klotz, U., Avant, G.R., Hoyumpa, A., Schenker, S., Wilkinson, G.R.: The effects of age and liver disease on the disposition and elimination of diazepam in adult man. J. clin. Invest.55, 347 (1975)
Krieglstein, J.: Zur Plasmaproteinbindung von Arznemitteln. Klin. Wschr.47, 1125 (1969)
Krieglstein, J.: Bestimmungsmethoden, physikochemische Grundlagen und pharmakokinetische Bedeutung der Plasmaproteinbindung von Arzneimitteln. Arzneimittel-Forsch.23, 1527 (1973)
Krieglstein, J.: Die Bedeutung der Lipophilie von Arzneimitteln für deren Verteilung im Organismus. Dtsch. med. Wschr.98, 1509 (1973)
Kurata, D., Wilkinson, G.R.: Erythrocyte uptake and plasma binding of diphenylhydantoin. Clin. Pharmacol. Ther.16, 355 (1974)
Meyer, M.C., Guttman, D.E.: The binding of drugs by plasma proteins. J. pharm. Sci.57, 895 (1968)
Morselli, P.L., Cassano, G.B., Placidi, G.F., Muscettola, G.B., Rizzo, M.: Kinetics of the distribution of14C-Diazepam and its metabolites in various areas of cat brain. In „The Benzodiazepines“, Raven Press, New York, 1973
Müller, W.E., Wollert, U.: Interactions of benzodiazepines with human serum albumin. Circular dichroism studies. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.278, 301 (1973)
Müller, W.E., Wollert, U.: Characterization of the binding of benzodiazepines to human serum albumin. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.280, 229 (1973)
Müller, W.E., Wollert, U.: Influence of pH on the benzodiazepine-human serum albumin complex. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.283, 67 (1974)
Müller, W.E., Wollert, U.: High stereospecificity of the benzodiazepine binding site on human serum albumin. Studies with d- and l-oxazepam hemisuccinate. Molec. Pharmacol.11, 52 (1975)
Müller, W.E., Wollert, U.: Benzodiazepines: Specific competitors for the binding of L-tryptophan to human serum albumin. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.288, 17 (1975)
Müller, W.E., Wollert, U.: Interaction of benzodiazepine derivatives with bovine serum albumin. 1. Gel filtration studies. Biochem. Pharmacol.25, 141 (1976).
Netter, K.J.: Ursache von Arnzeimittelwechselwirkungen. Internist15, 20 (1974)
Orme, M., Breckenridge, A., Brooks, R.V.: Interactions of benzodiazepines with warfarin. Brit. med. J.1972, 3, 611
Raaflaub, J., Speiser-Courvoisier, J.: Zur Pharmakokinetik von Bromazepam beim Menschen. Arzneimittel-Forsch.24, 1841 (1974)
Rieder, J., Rentsch, G.: Metabolismus und Pharmakokinetik des neuen Psychopharmakons 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin (Ro-5-4556) beim Menschen. Arzneimittel-Forsch.18, 1545 (1968)
Rieder, J., Wendt, G.: Pharmacokinetics and metabolism of the hypnotic nitrazepam. In „The Benzodiazepines“, Raven Press, New York, 1973
Robinson, D.S., Amidon, E.L.: Interaction of benzodiazepines with warfarin in man. In „The Benzodiazepines“, Raven Press, New York, 1973
Schiff, D.S.N., Cohen, P.C.K.: Fixed drug combination and the displacement of bilirubin from albumin. Pediatrics46, 139 (1971)
Scholtan, W.: Bindung der Sulfonamide an Eiweißkörper. 4. Mitt. Konzentrations- und Temperaturabhängigkeit der Eiweißbindung. Arzneimittel-Forsch.14, 1139 (1964)
Schussler, G.C.: Diazepam competes for thyroxine binding sites. J. Pharmacol. exp. Ther.178, 204 (1971)
Schwartz, M.A., Koechlin, B.A., Postma, E., Palmer, S., Krol, G.: Metabolism of diazepam in rat, dog, and man. J. Pharmacol. exp. Ther.149, 423 (1965)
Tsutsumi, E., Inaba, T., Mahon, W.A., Kalow, W.: The displacing effect of a fatty acid on the binding of diazepam to human serum albumin. Biochem. Pharmacol.24, 1361 (1975)
Windorfer, A.: Untersuchungen über die Steigerung der Albumin-Bilirubin-Dissoziation durch Medikamente in vitro und in vivo. Mschr. Kinderheik.121, 469 (1973)
Windorfer, A., Mihailova, K., Pringsheim, W.: Besteht erhöhte Gefahr einer Bilirubinenzephalopathie im Neugeborenenalter durch eine medikamentöse Therapie? Dtsch. med. Wschr.98, 1260 (1973)
Wise, C.D., Berger, B.D., Stein, L.: Benzodiazepines: Anxiety-reducing activity by reduction of serotonin turnover in the brain. Science177, 180 (1972)
Zingales, I.A.: Diazepam metabolism during chronic medication. J. Chromatography75, 55 (1973)
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Müller, W.E. Über die Bedeutung der Plasmaproteinbindung für Verteilung und Wirkung von Tranquillantien vom Benzodiazepintyp. Klin Wochenschr 55, 105–110 (1977). https://doi.org/10.1007/BF01490237
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