Funktionale Beziehungen zwischen den pharmakokinetischen Eigenschaften und der Dosierung von Chemotherapeutica

Zusammenfassung

Für diejenigen Chemotherapeutica, die zu den Konzentrationsgiften zu rechnen sind, werden die Beziehungen zwischen den therapeutisch wirksamen Dosierungsschemata und den biologischen Eigenschaften der Stoffe analysiert. Durch die Forderung einer während der Therapiedauer nicht zu unterschreitenden Plasmaminimalkonzentrationc _min wird das therapeutisch wirksame Dosierungsschema mit der AnfangsdosisD*, den ErhaltungsdosenD und dem Dosierungsintervall τ definiert. Fünf experimentell begründete Voraussetzungen über die therapeutisch notwendige Plasmawasserkonzentration, die Verteilung im Organismus, die Adsorption an Eiweißkörper, den Plasmakonzentrationsverlauf nach einmaliger Applikation und das relative Verteilungsvolumen lassen sich mathematisch formulieren, wodurch sieben biologische Konstanten des Chemotherapeuticums definiert werden. Aus diesen Gleichungen lassen sich 2 Dosierungsgleichungen für das DosisverhältnisD*/D und die relative ErhaltungsdosisD/G ableiten. Aus der Prüfung der mathematischen Eigenschaften dieser Gleichungen ergibt sich die mit klinischer Erfahrung übereinstimmende Regel, daßbei einem Dosisverhältnis von D*/D+2,0das entsprechende Dosierungsintervall gerade gleich der Eliminationshalbwertszeit sein muß (τ=t _50%),wenn die Invasion wesentlich schneller als die Elimination erfolgt (k ₁/k ₂≧7). Die Anwendung dieser Regel auf therapeutische und toxikologische Tierversuche führt zu exakten Definitionen für die bei 95% der behandelten Individuen therapeutisch wirksamen oder tolerierbaren relativen Erhaltungsdosen (DSC _95% bzw.DST _95%); diese Definitionen sind frei von Einflüssen der Pharmakokinetik. Der Quotient dieser beiden Erhaltungsdosen liefert einen Ehrlichschen chemotherapeutischen Index mit Berücksichtigung derchronischen Toxicität. Für die drei pharmakokinetischen Konstantenk ₁,k ₂ undV _d, für die beiden Adsorptionskonstanten α und β und für den Therapiesicherheitsfaktor σ werden neue, überwiegend rechnerische Bestimmungsmethoden angegeben. Einige Nomogramme wurden für die praktische Anwendung der Dosierungsgleichungen entwickelt.