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Digitalis pharmacokinetics and therapy with respect to impaired renal function

Digitalis-Pharmakokinetik und -Therapie bei gestörter Nierenfunktion

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Zusammenfassung

Die verschiedenen Herzglykoside unterscheiden sich erheblich in ihrem Retentionsverhalten bei Niereninsuffizienz. Bei den Glykosiden Digoxin, Digitoxin und Strophanthin besteht eine direkte Beziehung zwischen dem Ausmaß der Retention und der normalen renalen Clearance dieser Substanzen: Strophanthin hat die höchste renale Clearance und bei Niereninsuffizienz die deutlichste Verlängerung der pharmakologischen Wirkung, während Digitoxin eine sehr niedrige Clearance hat und auch bei anurischen Patienten wegen der erhöhten hepatischen Clearance nicht verlangsamt ausgeschieden wird; Digoxin nimmt eine Mittelstellung ein.

Die renale Ausscheidung eines Herzglykosides und seiner Metaboliten hängt nicht nur von der Clearance, sondern auch von der Plasmakonzentration ab, und diese steigt während der ersten Tage unter regelmäßiger Einnahme bemerkenswert an. Von der täglichen Dosis werden durch normale Nieren unter “steady-state”-Bedingungen etwa 90% des Strophanthins, 70% des Digoxins und 50% des Digitoxins (unverändertes Herzglykosid und Metaboliten) ausgeschieden.

Die Effektivität der Hämodialyse hinsichtlich der Elimination von Herzglykosiden ist gering (3–5%), wenn man sie — wie bisher üblich — mit der Menge des einmalig vor Beginn der Dialyse injizierten Herzglykosids vergleicht, sie ist aber relativ hoch (30–50%) im Vergleich zur Ausscheidungskapazität normaler Nieren während einer Zeitspanne, die der Dialysedauer entspricht. Während der Hämodialyse sinkt die Plasmakonzentration von Digoxin so schnell wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies wird nicht nur durch die Effektivität der Hämodialyse, sondern auch durch das bei Niereninsuffizienz verkleinerte Verteilungsvolumen des Herzglykosides hervorgerufen.

Abnahme des Verteilungsvolumens und reduzierte Myokardempfindlichkeit für Herzglykoside bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die Hauptgründe für eine schlechte Vorhersagbarkeit der notwendigen individuellen Erhaltungsdosis anhand der Kreatininclearance. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Digitalistoleranz zwar herabgesetzt in Hinblick auf die notwendige Erhaltungsdosis, aber eher erhöht in Hinblick auf die notwendige Plasmakonzentration zur Aufrechterhaltung der positiv inotropen Wirkung. Die Kombination von Hyperkaliämie, Hypermagnesiämie, Hypokalciämie und Acidose, die praktisch nur bei chronischer Niereninsuffizienz beobachtet wird, kann die herabgesetzte Myokardempfindlichkeit erklären.

Wenn eine „effektive Digitalisierung“ angestrebt wird, können Dosierungsformeln, die sich an der Kreatininclearance orientieren, nur wenig helfen. Wiederholte Messungen der “steady-state” Plasmakonzentration eines Herzglykosides scheinen der einzige Weg zur Reduzierung des Risikos einer Unter- bzw. Überdigitalisierung bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion zu sein.

Summary

The various cardiac glycosides differ significantly in their retention as a result of renal failure. In the case of digoxin, digitoxin, and strophanthin the retention is directly related to the normal renal clearance of these cardiac glycosides: Strophanthin has the highest clearance and the most marked prolongation of pharmacological action in renal failure, whereas digitoxin shows the lowest renal clearance and even in uremic patients a total elimination comparable to normal subjects as a result of increased hepatic clearance; digoxin takes an intermediate position.

The quantity of a cardiac glycoside and its metabolites excreted by the kidneys depends, besides the renal clearance, on the plasma concentration which increases considerably during the first days after onset of treatment. From the daily dose approximately 90% of strophanthin, 70% of digoxin, 50% of digitoxin plus metabolites are excreted by normal kidneys under steady-state conditions.

The efficiency of hemodialysis in the elimination of cardiac glycosides is low (3–5%) if estimated in relation to a single dose injected before dialysis and high (30–50%) if estimated in relation to the excretory capacity of normal kidneys during a period corresponding to the duration of a dialysis. During hemodialysis the plasma concentration of digoxin decreases as rapidly as in patients with normal renal function. Beside the efficiency of dialysis this finding may be explained by the decrease in the apparent volume of distribution of cardiac glycosides in patients with advanced renal failure; a reduced tissue protein binding seems likely to be the main reason for these changes in chronic renal insufficiency.

A reduced volume of distribution and a reduced myocardial sensitivity are the main reasons for a very low predictability of the necessary individual maintenance dose of cardiac glycosides from the creatinine clearance. In patients with advanced renal insufficiency the tolerance to cardiac glycosides is reduced with respect to the daily dose, but it is rather increased in relation to the plasma concentration required to maintain the positive inotropic effect. The combination of hyperkalemia, hypermagnesemia, hypocalcemia and acidosis which is found almost exclusively with chronic renal failure, may explain the reduced myocardial sensitivity. Dosage regimens based on the measurement of creatinine-clearance are of little help in “effective digitalisation”. Serial measurements of steady-state plasma concentration of cardiac glycosides may be the only way to reduce the risk of under-and overtreatment in patients with impaired renal function.

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Authors and Affiliations

  1. Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität Göttingen, Germany

    P. Kramer

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  1. P. Kramer
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Our own studies were supported by the “Deutsche Forschungsgemeinschaft,” SFB 89 Kardiologie Göttingen

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Kramer, P. Digitalis pharmacokinetics and therapy with respect to impaired renal function. Klin Wochenschr 55, 1–11 (1977). https://doi.org/10.1007/BF01469777

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