Inhibition of cell proliferation by Bromocarbamide in murine fibroblasts

Summary

Bromocarbamides are mild sleeping aides and lead to pulmonary edema and death due to respiratory failure when used in overdoses. Bromocarbamides increase pinocytosis and change the cell surface in pulmonary endothelial cells and fibroblasts.

In this paper we describe another effect of Bromocarbamides. At concentrations comparable to those in the serum of intoxicated patients (100–125 µg/ml) a distinct proliferative inhibition is noted. Fibroblasts undergo stillone round of DNA-synthesis andone cell division and are then arrested reversibly in the cell cycle. Bromocarbamides inhibit mainly DNA-synthesis and to a much lesser extent RNA- and protein synthesis. Among the factors necessary for DNA polymerisation, DNA-polymerase activity is decreased corresponding to the effect of proliferative inhibition. It is not yet clear, whether Bromocarbamides inhibit DNA-polymerase activity by interacting with the cell surface or the nuclear envelope respectively or whether Bromocarbamides inactivate the DNA-polymerase molecule or its synthesis.

Zusammenfassung

Bromcarbamide stellen milde Einschlafmittel dar und sind derzeit in über 40 Spezialitäten, meist ohne Verschreibung am deutschen Markt erhältlich. Die große Zahl der Suizidc mit diesen Medikamenten hat das Interesse an der zellulären und molekularbiologischen Basis der Wirkung geweckt. Klinisch steht bei akuten Vergiftungsfällen ein interstitielles Lungenödem im Vordergrund. Es entsteht, wie tierexperimentell gezeigt wurde, durch vermehrte Pinocytose der pulmonalen Endothelien. In Gewebekulturfibroblasten kann diese Oberflächenaktivierung ebenfalls beobachtet werden.

In der vorliegenden Arbeit wird ein weiterer Effekt von Bromcarbamid auf Gewebekulturfibroblasten beschrieben, der der Zellteilungshemmung. In Konzentrationen wie sie bei schweren Vergiftungsfällen des Menschen vorkommen können (125 µg/ml Serum) tritt eine Hemmung der Zellteilung infolge Hemmung der DNS-Synthese auf. Unter Bromcarbamid wirdeine Runde DNS synthetisiert und noch eine Zellteilung durchgemacht. Danach werden die Fibroblasten reversibel im Wachstumszyklus arretiert. Das entbromierte Bromcarbamid zeigt keinerlei hemmenden Effekt auf das Zellwachstum. Unter den Faktoren, die bei der DNS-Polymerisation beteiligt sind, ist die DNS-Polymerase durch Bromcarbamid in ihrer Aktivität gehemmt und zwar in einem Ausmaß, wie sie der zellulären DNS-Synthesehemmung und Proliferationshemmung entspricht. Bisher ist nicht klar, ob die früher beschriebenen Effekte an der Zelloberfläche mit der DNS-Synthesehemmung in kausalem Zusammenhang stehen oder ob Bromcarbamid direkt auf Funktion oder Synthese des DNS-Polymerasemoleküls wirkt.