Biochemische, histochemische, histologische und funktionelle Untersuchungen zur Phenforminwirkung auf die Dünndarmschleimhaut bei Ratte und Mensch

Summary

The influence of Phenformin (25 mg/kg body weight) on the small intestinal absorption of glucose, glycine, water and electrolytes has been investigated in the rat using a continuous perfusion technique. Furtheron, its influence on adenin nucleotides, cytochemical reactivity and morphology of the mucosa of the small intestine was studied. The physiological relevance of the findings obtained in the rat was checked in man by studying glucose absorption after a 150 mg Phenformin load using a triple-lumen perfusion system.

Results in the rat: 1. The transport of glucose, glycine and water as well as the unidirectional flux of²²Na⁺ were significantly reduced. 2. ATP-levels were diminished by approximately 30%. 3. The enzymatic activity of the absorptive epithelium was slightly decreased as judged by cytochemical methods. 4. The morphological integrity of the mucosa of the small intestine was in general maintained, but extrusion of absorptive cells at the tips of the villi seemed to be increased.

Results in man: 1. Glucose absorption was significantly reduced when a therapeutical load of 150 mg was given as a single dose. This effect was shown briefly after application of the drug but could not be demonstrated 12 hours thereafter. 2. Neither morphological nor cytochemical changes could be observed in the biopsies taken shortly after Phenformin application at the dosage given.

Zusammenfassung

In der vorliegenden Studie wird erstmalig der Einfluß von Phenformin (25 mg/kg Ratte) auf die Wasser- und Elektrolytresorption an der Ratte untersucht. Im Hinbliek auf die an Leber- und Nierenmitochondrien nachgewiesene Hemmung der oxydativen Phosphorylierung durch Biguanide wird weiterhin der Einfluß des Phenformins auf die Adeninnucleotide des Rattendünndarms geprüft. Zur Frage nach der cellulären und mukösen Integrität der Dünndarmschleimhaut unter Phenformin werden cytochemische und morphometrische Untersuchungen angestellt. Darüber hinaus wird die Glucoseresorption mittels kontinuierlicher in vivo-Perfusion gemessen. Zur Frage der physiologischen Relevanz der an der Ratte durchgeführten Untersuchungen wird die Glucoseresorption am Menschen mittels der dreilumigen Sonde bei physiologischer Phenforminbelastung (150 mg/d) geprüft.

Ergebnisse an der Ratte:

• 1. Der Wassernettotransport sowie der unidirektionale²²Na⁺-Fluß werden ebenso wie die Glucoseresorption signifikant durch Phenformin gehemmt.

• 2. Der mittlere ATP-Gehalt der Dünndarmwand wird durch Phenformin um ca. 30% gesenkt.

• 3. Die in den verschiedenen Kompartimenten des reifen Resorptionsepithels cytochemisch nachgewiesenen Markerenzyme sind insgesamt reduziert.

• 4. Die morphologische Integrität der Dünndarmschleimhaut ist erhalten. Vermutlich als Ausdruck einer durch die Perfusion bedingten gesteigerten Zellexfoliation sind die Zottenhöhen geringgradig reduziert.

Ergebnisse am Menschen:

• 1. Die Glucoseresorption wird unter physiologischen Phenformingaben signifikant herabgesetzt. Dieser Effekt ist sehr flüchtig.

• 2. Cytochemische und morphologische Veränderungen sind am Biopsiematerial nicht nachweisbar.