Über die Pathophysiologie des Schmerzes und die pharmakologischen Aspekte seiner Bekämpfung

Zusammenfassung

Für die Abgrenzbarkeit des Schmerzes von den anderen Sinnesempfindungen sprechen neben den Ergebnissen der Elektrophysiologie und Neurochirurgie vor allem die bekanntgewordenen Fälle, in denen von Geburt an bei Erhaltung des Tastsinnes die Schmerzempfindung völlig fehlte. Auch pharmakodynamisch läßt sich der Schmerz in allen seinen Erscheinungsformen ohne Störung der anderen Sinnesqualitäten durch Morphin und morphinähnlich wirkende Verbindungen (mo. ä. V.) auslöschen. Dabei zeigte sich, daß gleichzeitig mit dem Schmerzgefühl noch andere Funktionen gedämpft werden, die sich von den übrigen Regulationen durch folgende charakteristische Merkmale abgrenzen lassen: 1. Erregung durch nocizeptive Reize. 2. Übertritt ins Bewußtsein unter Auslösung dysphorischer angstvoller Gefühle. 3. Spezifische und selektive Dämpfung durch die mo. ä. V. Hierzu gehören neben dem Schmerz das sich bis zum Erstickungsgefühl steigernde Gefühl der Atemnot, das sich bis zur Todesangst steigernde Gefühl der Präcordialangst, das quälende Durstgefühl, das Gefühl des Hungers, des Frierens usw. Da allen diesen Funktionen die gemeinsame Aufgabe zukommt, den Organismus vor lebensbedrohenden Gefahren zu warnen und zu schützen, kann man sie unter der Bezeichnung „protektives System“ (P. S.) zusammenfassen.

Der Schmerz als Teilfunktion dieses P. S. hat im Laufe der Phylogenese eine fortlaufende Entwicklung durchgemacht: Von der Flucht des Einzellers zum Flucht- und Abwehrreflex der höheren Tiere bis zum Übergreifen auf das vegetative System im Schmerzaffekt. Erst mit der Entwicklung der Großhirnrinde tritt der Schmerz ins Bewußtsein. Auch bei ihm muß man wie bei den anderen Sinnesempfindungen zwischen der einfachen Empfindung und ihrer seelischen Verarbeitung, zwischen Schmerzempfindung (Algesie) und Schmerzerlebnis (Algognosie) mit den dazugehörigen Rindenfeldern unterscheiden. Die Trennbarkeit von Algesie und Algognosie ergibt sich einerseits aus den Erfahrungen mit der präfrontalen Lobotomie bzw. Leukotomie, anderseits aus der Wirkung klinisch üblicher Dosen der mo. ä. V.: In beiden Fällen bleibt die Algesie erhalten, die Algognosie wird dagegen ausgelöscht.

Die präfrontale Lobotomie erlaubt auch die Rindenfelder für die Algognosie im vorderen Stirnhirn zu lokalisieren. Ein sicherer Beweis für die Lokalisierung der Zentren der Algesie in der hinteren Zentralwindung und die benachbarten Bezirke des oberen Scheitellappens ist dagegen noch nicht erbracht.

Durch die mo. ä. V. werden neben der Algognosie auch alle anderen dysphorischen Gefühle einer Erregung des P. S. ausgelöscht. Hierauf beruht die über eine Schmerzbekämpfung hinausgehende euphorische Wirkung dieser Verbindungen.

Eine zu einer allgemeinen „Lebensangst“ führende Überfunktion des P. S. kann als Neurose oder Neuropathie von vornherein vorliegen. Bei diesen latent suchtkranken Personen kann schon die erste Bekanntschaft mit der erlösenden Wirkung der mo. ä. V. in die Sucht führen, die hier durch alleinige Entziehungsbehandlung nicht geheilt werden kann. Eine Überfunktion des P. S. kann aber auch bei normaler Tonuslage als kompensatorische Gegenregulation durch zu lange fortgesetze Dämpfung bei therapeutischer Anwendung der mo. ä. V. erzeugt werden. In beiden Fällen tritt die Überfunktion bei Fortfall der dämpfenden Wirkung der mo. ä. V. in Form der quälenden Abstinenzerscheinungen zutage. Hier zeigt sich wieder eine Analogie zwischen der Wirkung der mo. ä. V. und der Lobotomie: Beides bringt die Abstinenzerscheinungen zum Verschwinden. Durch die Ausschaltung der gnostischen Zentren des P. S. verliert der Süchtige durch die Lobotomie auch den unwiderstehlichen Drang nach dem Suchtgift.

Da in der Peripherie durch große Dosen der mo. ä. V. im Tierversuch nur multisynaptische Reflexe unterbrochen werden, nimmt man hier einen Angriffspunkt in den Zwischenneuronen an. Da durch die klinisch angewandten Dosen nur die Algognosie, nicht aber die Algesie aufgehoben wird, dürfte der Angriffspunkt für die Analgognosie in einer zwischen Thalamus und vorderem Stirnhirn gelegenen Stelle zu suchen sein.

Über den Wirkungsmechanismus der mo. ä. V. bestehen derzeit nur mehr oder weniger begründete Hypothesen. Die Vermutung, ihn in einer Hemmung der Cholinesterase zu sehen, ist wegen der in dieser Beziehung geringen und vollkommen unspezifischen Wirkung abzulehnen. Besser gestützt ist die Hypothese eines adrenergen Wirkungsmechanismus. Es hat sich zeigen lassen, daß durch die mo. ä. V. am Wirkungsort Noradrenalin freigesetzt wird, das entweder direkt oder durch Erregung adrenerger zentrifugaler Hemmungsbahnen die afferente Schmerzbahn blockieren könnte. Diese Hypothese gewinnt dadurch an Wahrscheinlichkeit, daß es einerseits gelingt, beim Tier durch intrazisternale Injektion von Adrenalin eine langdauernde Analgesie zu erzielen und anderseits eine durch überwertige Reize ausgelöste ergotrope Reaktionsbereitschaft beim Menschen die Algognosie zu unterdrücken vermag.

Summary

That it is possible to segregate pain from the other senses is demonstrated by the findings of electrophysiology and of neurosurgery and above all by the proven cases in which, whilst the sense of touch is preserved, there is a congenital complete absence of the capacity to feel pain. Moreover from a pharmacological point of view, all sorts of pain can be abolished by morphine and morphine-like compounds without disturbing the other sensory modalities. At the same time it is observed that some functions may be depressed together with the sense of pain, this can be differentiated from the other effects by means of the following characteristic features: 1. Irritation by means of nociceptive stimuli. 2. Entrance into awareness of unpleasant anxious feelings. 3. Specific and selective depression by means of the morphine-like substances. In these cases in addition to the pain there is also present a growing feeling of asphyxia, a fear of death with increasing feelings of precordial discomfort, an agonising sensation of thirst, the feeling of hunger, of cold, etc. Because all of these functions have the same purpose, i. e. to warn and to protect the organism in the presence of potentially fatal danger, one can put them together under the designation “Protective System” (P. S.).

In the course of phylogenesis, pain as part of this P.S. has undergone tremendous development: from the retreat of minute organisms to the flight — and defence reflexes of the higher animals, even to the involvement of the vegetative systems in painful emotions. With the development of the cerebral cortex pain first enters consciousness. Also through consciousness one must distinguish with the appropriate areas of the cortex between the simple sensations and their psychical elaboration, between pain sensations (algesia) and painful experiences (algonosia). The possibility of differentiation between algesia and algonosia fits in both with experiences with prefrontal lobotomy and with the clinical effects of the usual doses of morphine-like substances: in both cases whilst algesia remains unaltered algonosia is extinguished.

The effects seen with prefrontal lobotomy allow the cortical areas concerned with algonosia to be localised in the anterior part of the frontal lobe. It is, on the contrary, still not certain that the centres for algesia are to be found in the posterior central gyrus and the neighbouring regions of the upper parietal lobe.

By means of the morphine-like compounds algonosia is extinguished together with all the other unpleasant feelings of stimulation of the P. S. The outstanding pain-combatting and euphoric effects of these compounds are to be explained on this basis.

Hyperactivity of the P. S. leading to a general anxiety can originate initially as a neurosis or “neuropathy”. Such a latent addicted person obtains evidence of the releaving effects already at the first acquaintance of the morphine-like compounds, and this may be sufficient to induce addiction which in this case cannot be cured by withdrawal treatment alone.

But overactivity of the P. S. can also be produced in normal tonus situations as a compensatory counter regulation to too long continued depression induced by therapeutic use of the morphine-like substances. In both cases when the depressant action of the morphine-like compounds is removed the overactivity of the P. S. is revealed in the form of tormenting withdrawal symptoms. Here again there is an analogy between the effect of the morphine-like compounds and lobotomy — both abolish withdrawal manifestations. Lobotomy eliminates the gnostic centre of the P. S. and the maniac loses his irresistable urge to manic fury.

Hitherto one has regarded the morphine-like compounds as acting on the interneurones, because in animal experiments employing large doses of morphinelike substances only the multisynaptic reflexes are interrupted. But because in man the usual doses may affect only algonosia without impairing algesia, the site of action of these substances should be looked for in the thalamus and the anterior frontal lobes.

So far there are only more or less well founded hypotheses regarding the mode of action of these substances. The attempt to regard them as inhibitors of cholinesterase should be rejected because their action in this respect is feeble and non-specific. The hypothesis of an adrenergic mode of action is better founded. It has been shown both that noradrenalin is released at the point of action of morphinelike compounds and that the afferent pain pathway may be blocked either directly or by stimulation of the adrenergic centrifugal inhibitory pathways. This hypothesis receives support both from the fact that long lasting analgesia may be produced in an animal by the intracisternal injection of adrenalin and also because in man an ergotropic reaction preparedness which is released through higher stimuli allows one to suppress the algonosia.

Résumé

Il est possible d'isoler la douleur des autres sens: les découvertes de l'électrophysiologie et de la neurochirurgie le prouvent et surtout les cas où il a été bien établi que, tandis que le sens du toucher est préservé, il y a une absence complète congénitale de la perception douloureuse. De plus, d'un point de vue pharmacologique tous les types de douleur peuvent être abolis par la morphine et les composés morphinomimétiques sans perturber les autres modalités sensorielles. On observe que certaines fonctions peuvent être déprimées en même temps que la sensation douloureuse; cette dépression peut être différenciée des autres effets grâce aux notions suivantes:

• 1. L'irritation est obtenue au moyen de stimuli nociceptifs.

• 2. Il y a prise de conscience de sentiments déplaisants s'accompagnant d'anxiété.

• 3. La même dépression spécifique et sélective peut s'obtenir au moyen de substances morphinomimétiques. Dans ces cas, en plus de la douleur, on note une impression croissante d'asphyxie, une peur de la mort, avec sentiment croissant de gêne précordiale, une sensation angoissante de soif, une impression de faim, de froid, etc...

Comme toutes ces fonctions ont le même but, c'est-à-dire d'avertir et de protéger l'organisme de la présence de dangers vitaux, on peut les rassembler sous le ternie de «Protective System» (P. S).

Au cours de la phylogénèse, la douleur en tant que part de ce «système protecteur» a subi un développement très important: depuis la réaction de fuite des protozoaires jusqu'aux réflexes d'envol et de défense des animaux supérieurs et même jusqu'à la participation du système végétatif aux émotions douloureuses. Avec le développement du cortex cérébral la douleur devient pour la première fois consciente. Encore cette notion de «conscience» impose-t-elle de distinguer parmi les aires corticales spécialisées, celles qui correspondent aux sensations simples et à leur élaboration et celles qui correspondent aux sensations douloureuses (algésie) et aux expériences douloureuses (algognosie). Cette possibilité de différencier «algésie» et «algognosie» cadre bien d'une part avec les expériences de lobotomie préfrontale et d'autre part avec les effets cliniques des doses usuelles des substances morphinomimétiques. Dans les deux cas, tandis que l'algésie demeure inchangée l'algognosie est abolie. Les effets observés lors de la lobotomie préfrontale permettent de localiser les aires corticales en rapport avec l'algognosie dans la partie antérieure du lobe frontal. Par contre, il n'est pas encore certain que les centres de l'algésie se trouvent au niveau de la circonvolution pariétale ascendante et les régions voisines du lobe pariétal supérieur.

Au moyen de composés morphinomimétiques, l'algognosie est abolie ainsi que toutes les autres sensations déplaisantes dues à la stimulation du P. S. Les effets antialgiques et euphoriques remarquables de ces composés peuvent être expliqués de cette façon:

L'hyperactivité de ce P. S. qui amène un état d'anxiété générale peut débuter par une névrose ou une nevropathie. Chez ces drogués dissimulés, la première rencontre avec l'effet bienfaisant des morphinomimétiques peut déjà conduire à la toxicomanie, qui dans ce cas ne peut être guérie par un traitement ordonnant simplement la suppression de la drogue.

Mais la suractivité de ce P. S. peut également être produite dans des conditions de tonus normal comme une contrerégulation compensatrice à la suite d'une dépression trop longue produite par l'usage thérapeutique de substances morphinomimétiques.

Dans ces deux cas, lorsque l'action dépressive de ces composés cesse, la suractivité du système protecteur apparaît sous la forme de symptômes de privation proches de la torture. Ici encore, il y a une analogie entre les effets de ces composés morphinomimétiques et la lobotomie qui tous deux abolissent les manifestations de privation. La lobotomie élimine le centre gnostique du P. S. et le maniaque perd sa tendance irrésistible aux accès de manie.

Jusqu'ici, on a considéré que les composés morphinomométiques agissaient sur les interneurones, parce que dans des expériences sur l'animal et en employant d'importantes doses de ces substances, seuls les réflexes polysynaptiques étaient interrompus. Mais comme chez l'homme les doses usuelles peuvent affecter l'algognosie seule sans diminuer l'algésie, le lieu d'action de ces substances doit être recherché dans le thalamus et le lobe frontal antérieur.

A l'heure actuelle, il n'existe que des hypothèses plus ou moins fondées pour expliquer le mode d'action de ces substances. On ne saurait les considérer comme des inhibiteurs de la cholinestérase parce que cette action là est faible et non spécifique. L'hypothèse d'un mode d'action adrénergique est mieux fondée. Il a été montré que d'une part de la noradrénaline est libérée au point d'action des composés morphinomimétiques et que d'autre part la voie afférente de la douleur peut être bloquée, soit directement, soit par la stimulation des voies inhibitrices centrifuges adrenergiques. Cette hypothèse est confirmée à la fois par le fait qu'une analgésie peut être produite chez l'animal par une injection intracisternale d'adrénaline et aussi parce que chez l'homme une tendance à la réaction ergotrope due à des stimuli plus élevés permet de supprimer l'algognosie.

Riassunto

La delimitazione del dolore dalle altre sensazioni trova una particolare convalida — oltre che nei risultati della elettrofisiologia e della neurochirurgia — nei casi conosciuti in cui, dalla nascita, accanto alla conservazione del senso del tatto, vi era una compléta mancanza della sensazione del dolore. Anche da un punto di vista farmacodinamico si puó ottenere una soppressione del dolore in tutte le sue manifestazioni per mezzo della morfina o dei composti ad azione morfinosimile (c.a.m.), senza alterare gli altri tipi di sensazioni. Ancora si dimostró che accanto alle sensazioni dolorose erano sedate anche altre funzioni, che si potevano delimitare dalle restanti attraverso i seguenti sintomi caratteristici: 1. eccitazione per stimoli nocicettivi; 2. passaggio nel sensorio a mezzo della provocazione di sensazioni disforiche a contenuto ansioso; 3. diminuzione specifica e selettiva in seguito a trattamento con c. a. m. A queste appartengono, accanto al dolore, la sensazione della mancanza d'aria che puó raggiungere la sensazione del soffocamento, 1'ansia precordiale che puó raggiungere la paura della morte, la sensazione della sete tormentosa, la sensazione della fame e del freddo. Poichè a tutte queste sensazioni è attribuito un compito comune, e cioè di avvertire l'organismo e di proteggerlo, esse si possono raggruppare sotto la denominazione di „sistema protettore (s. p.).

Il dolore, come funzione parziale di tale s. p., ha subito durante la filogenesi un continuo sviluppo: dalla fuga dell'unicellulare al riflesso della fuga ed a quello di difesa degli animali superiori fino all'inglobamento di tutto il sistema vegetativo nella sensazione del dolore. Solo con lo sviluppo della corteccia cerebrale il dolore entra nella coscienza. Anche nel dolore si deve distinguere. come nelle altre sensazioni, tra la sensazione semplice e la elaborazione umana, tra la sensazione del dolore (algesia) e l'episodio (Erlebnis) doloroso (algognosia), con i corrispondenti campi della corteccia. La separazione della algesia dalla algognosia è stata dimostrata da un lato dalle esperienze con la lobotomia prefrontale (leucotomia) e dall'altro dall'azione delle dosi clinicamente usate dei c. a. m. In entrambi i casi 1'algesia rimane, ma 1'algognosia viene eliminata.

La lobotomia prefrontale permette anche di localizzare le regioni corticali del lobo frontale per 1'algognosia; non è stata invece dimostrata con sicurezza la localizzazione dei centri dell'algesia a livello del giro postrolandico e delle zone vicine del lobo parietale superiore.

Assieme alla algognosia vengono eliminate dai c. a. m., attraverso una eccitazione del s, p., anche tutte le altre sensazioni disforiche. Su ció si basa l'azione euforica, che oltrepassa l'azione analgesica, di queste sostanze.

Una iperfunzione di questo s. p. che puó portare ad una “paura della vita”, puó esistere dapprima corne neurosi o neuropatia. In queste persone che sono tossicomani latenti già il primo contatto con un c. a. m. puó costituire un effetto scatenante per la tossicomania, che non puó essere guarita con una semplice cura di svezzamento. Si puó arrivare ad una iperfunzione del s. p. anche quando l'equilibrio sia normale, come una controregolazione compensatoria per una soppressione prolungata ad uso terapeutico di c. a. m. In tutti e due i casi si manifesta la iperfunzione per la mancanza dell'azione sopprimente dei c. a. m. con l'aspetto delle manifestazioni tormentose di astinenza. Qui di nuovo troviamo un'analogia tra le azioni dei c. a. m. e la lobotomia: tutti e due fanno sparire le manifestazioni dell'astinenza. Per la soppressione dei centri gnostici del s. p. il tossicomane perde con la lobotomia anche la spinta irresistibile verso la droga.

Siccome con alte dosi di c. a. m. nell'esperimento sugli animali vengono interrotti solamente i riflessi polisinaptici, si ammette che il luogo d'azione siano i neuroni intermedi. Poichè le dosi usate in clinica sopprimono solamente l'algognosia ma non l'algesia, il punto d'attacco per l'analgognosia sarebbe da ricercare tra il talamo e la parte anteriore del lobo frontale.

Per ora esistono solamente ipotesi più o meno fondate che spiegano il meccanismo d'azione dei c. a. m. La supposizione di un blocco delle colinesterasi è da scrutare a causa dell'azione troppo debole ed incompleta. Più fondata è l'ipotesi di un meccanismo d'azione adrenergico: si è potuto dimostrare che i c. a. m. liberano sul luogo d'azione noradrenalina la quale blocca per via diretta o per eccitazione delle vie inibitrici adrenergiche centrifughe le vie afferenti del dolore. Questa ipotesi acquista maggiore probabilité per il fatto che si riesce da un lato ad avere un'analgesia duratura nell'animale dopo iniezione intracisternale di adrenalina, dall'altro in quanto si puó sopprimere nell'uomo l'algognosia producendo una reazione ergotropa per stimoli sopraliminali.

Riassunto

La delimitazione del dolore dalle altre sensazioni trova una particolare convalida — oltre che nei risultati della elettrofisiologia e della neurochirurgia — nei casi conosciuti in cui, dalla nascita, accanto alla conservazione del senso del tatto, vi era una compléta mancanza della sensazione del dolore. Anche da un punto di vista farmacodinamico si puó ottenere una soppressione del dolore in tutte le sue manifestazioni per mezzo della morfina o dei composti ad azione morfinosimile (c.a.m.), senza alterare gli altri tipi di sensazioni. Ancora si dimostró che accanto alle sensazioni dolorose erano sedate anche altre funzioni, che si potevano delimitare dalle restanti attraverso i seguenti sintomi caratteristici: 1. eccitazione per stimoli nocicettivi; 2. passaggio nel sensorio a mezzo della provocazione di sensazioni disforiche a contenuto ansioso; 3. diminuzione specifica e selettiva in seguito a trattamento con c. a. m. A queste appartengono, accanto al dolore, la sensazione della mancanza d'aria che puó raggiungere la sensazione del soffocamento, 1'ansia precordiale che puó raggiungere la paura della morte, la sensazione della sete tormentosa, la sensazione della fame e del freddo. Poichè a tutte queste sensazioni è attribuito un compito comune, e cioè di avvertire l'organismo e di proteggerlo, esse si possono raggruppare sotto la denominazione di „sistema protettore (s. p.).

Il dolore, come funzione parziale di tale s. p., ha subito durante la filogenesi un continuo sviluppo: dalla fuga dell'unicellulare al riflesso della fuga ed a quello di difesa degli animali superiori fino all'inglobamento di tutto il sistema vegetativo nella sensazione del dolore. Solo con lo sviluppo della corteccia cerebrale il dolore entra nella coscienza. Anche nel dolore si deve distinguere. come nelle altre sensazioni, tra la sensazione semplice e la elaborazione umana, tra la sensazione del dolore (algesia) e l'episodio (Erlebnis) doloroso (algognosia), con i corrispondenti campi della corteccia. La separazione della algesia dalla algognosia è stata dimostrata da un lato dalle esperienze con la lobotomia prefrontale (leucotomia) e dall'altro dall'azione delle dosi clinicamente usate dei c. a. m. In entrambi i casi 1'algesia rimane, ma 1'algognosia viene eliminata.

La lobotomia prefrontale permette anche di localizzare le regioni corticali del lobo frontale per 1'algognosia; non è stata invece dimostrata con sicurezza la localizzazione dei centri dell'algesia a livello del giro postrolandico e delle zone vicine del lobo parietale superiore.

Assieme alla algognosia vengono eliminate dai c. a. m., attraverso una eccitazione del s, p., anche tutte le altre sensazioni disforiche. Su ció si basa l'azione euforica, che oltrepassa l'azione analgesica, di queste sostanze.

Una iperfunzione di questo s. p. che puó portare ad una “paura della vita”, puó esistere dapprima corne neurosi o neuropatia. In queste persone che sono tossicomani latenti già il primo contatto con un c. a. m. puó costituire un effetto scatenante per la tossicomania, che non puó essere guarita con una semplice cura di svezzamento. Si puó arrivare ad una iperfunzione del s. p. anche quando l'equilibrio sia normale, come una controregolazione compensatoria per una soppressione prolungata ad uso terapeutico di c. a. m. In tutti e due i casi si manifesta la iperfunzione per la mancanza dell'azione sopprimente dei c. a. m. con l'aspetto delle manifestazioni tormentose di astinenza. Qui di nuovo troviamo un'analogia tra le azioni dei c. a. m. e la lobotomia: tutti e due fanno sparire le manifestazioni dell'astinenza. Per la soppressione dei centri gnostici del s. p. il tossicomane perde con la lobotomia anche la spinta irresistibile verso la droga.

Siccome con alte dosi di c. a. m. nell'esperimento sugli animali vengono interrotti solamente i riflessi polisinaptici, si ammette che il luogo d'azione siano i neuroni intermedi. Poichè le dosi usate in clinica sopprimono solamente l'algognosia ma non l'algesia, il punto d'attacco per l'analgognosia sarebbe da ricercare tra il talamo e la parte anteriore del lobo frontale.

Per ora esistono solamente ipotesi più o meno fondate che spiegano il meccanismo d'azione dei c. a. m. La supposizione di un blocco delle colinesterasi è da scrutare a causa dell'azione troppo debole ed incompleta. Più fondata è l'ipotesi di un meccanismo d'azione adrenergico: si è potuto dimostrare che i c. a. m. liberano sul luogo d'azione noradrenalina la quale blocca per via diretta o per eccitazione delle vie inibitrici adrenergiche centrifughe le vie afferenti del dolore. Questa ipotesi acquista maggiore probabilité per il fatto che si riesce da un lato ad avere un'analgesia duratura nell'animale dopo iniezione intracisternale di adrenalina, dall'altro in quanto si puó sopprimere nell'uomo l'algognosia producendo una reazione ergotropa per stimoli sopraliminali.

Resumen

La segregación del dolor de otras manifestaciones sensoriales aparece claramente en los casos donde el sentido del tacto está conservado y existe una ausencia congénita de la capacidad para sentir el dolor. Desde un punto de vista farmacológico todos los dolores pueden abolirse con morfina y preparados similares sin alterar las otras modalidades sensoriales. Algunas funciones pueden disminuirse junto con el sentido del dolor: 1. Irritación a estimulos nociceptivos. 2. Sensaciones desagradables. 3. Depresión. En éstos casos además del dolor hay una sensación de asfixia, un miedo de muerte con molestia precordial, una sensación de sed intensa, sensación de agonía, de sed intensa, hambre, frio, etc. Como todas éstas funciones tienen como objeto avisar y proteger al organismo frente a peligros potenciales pueden agruparse bajo la designación de «sistema protector» (S. P.).

En el curso de la filogenesis el dolor como parte de éste sistema adquiere un gran desarrollo, desde la huida de los peque∼nos organismos hasta las reacciones defensivas y de huida en los animales más elevados con la participatión del sistema vegetativo en las sensaciones dolorosas. Con el desarrollo de la corteza cerebral el dolor aparece por primera vez en la conciencia. Pueden distinguirse las areas corticales relacionadas con las simples sensaciones dolorosas (algesia) y con los recuerdos dolorosos (algonosia). La posibilidad de diferenciar entre algesia y algonosia se comprueba con los resultados de las leucotomías prefrontales y con las acciones de los preparados mórficos. En ambos casos la algesia no se altera y la algonosia desaparece.

Según éstos resultados de las leucotomías las areas corticales relacionadas con la algonosia parecen localizarse en la portion anterior de los lóbulos frontales. Todavía no es claro que los centros para la algesia se encuentren en el giro central posterior y regiones parietales vecinas.

Por medio de los preparados de morfina desaparece la algonosia y las otras sensaciones desagradables de estimulación del sistema protector. Los efectos analgésicos y eufóricos de éstos preparados se explican sobre ésta base.

La hiperactividad del sistema protector que lleva a angustia general puede originarse inicialmente como una neurosis o «neuropatía». Estas personas adictas en forma latente, al primer contacto con las drogas observan los efectos de las mismas, pudiendo inducirse mania la cual no puede curarse con curas de desintoxicatión. La sobreactividad del S. P. puede producirse como un mecanismo compensador contrarregulador hacia las depresiones inducidas por el uso terapéutico de las substancias mórficas. En ambos casos al desaparecer la acción depresora de los derivados de la morfina la sobreactividad del S. P. se manifiesta en forma de síntomas de supresión. Aqui también existe una analogía entre la deshabituación a los preparados de morfina y la leucotomía, pues ambos actuan disminuyendo la supresión. La leucotomia elimina el centro gnostico del S. P. y el maniaco pierde su tendencia irresistible a la furia maniaca.

Hasta ahora se consideraba que los preparados de morfina actuaban sobre las interneuronas (experiencias en animales), pero como en el hombre las dosis habituales pueden afectar solo la algonosia sin alterar la algesia puede pensarse que el lugar de acción de éstas substancias ocurra en el tálamo o en la parte anterior de los lóbulos frontales.

Solo existen hipótesis mas o menos fundadas sobre el modo de acción de estas substancias. El intento de considerarse como inhibidoras de la colinesterasa debe rechazarse porque su acción en éste sentido es débil y no especifica. La hipótesis de un modo de acción adrenérgico aparece mas fundada, pues se ha demostrado que noradrenalina se libéra con los preparados mórficos y que la via dolorosa aferente puede bloquearse directamente o por estimulaciön de las vias inhibidoras centrifugas adrenérgicas. Esta hipótesis recibe cierto apoyo del hecho que una analgesia duradera puede producirse en un animal por la inyección intracisternal de adrenalina y también porque en el nombre las reacciones ergotrópicas iniciadas por estimulos elevados permiten suprimir la algonosia.