Measurements of insulin activities in pancreas and serum of mice with spontaneous (“obese” and “New Zealand obese”) and induced (goldthioglucose) obesity and hyperglycemia, with considerations on the pathogenesis of the spontaneous syndrome

Summary

1. Insulin-like activity (ILA) and immunoreactive insulin (IRI) of pancreatic extracts and of serum have been measured in lean and obese (obob) mice from the Jackson Memorial Laboratory in Bar Harbor, Maine; in New Zealand obese mice; and in goldthioglucose-obese Swiss mice, and their lean controls. In all three types of mice the relative amounts of “suppressible” and “nonsuppressible” insulin activities of serum have also been established. — 2. Pancreatic content of IRI in (obob) mice is much greater than in their lean sibblings at five months of age, but smaller at 5 weeks, whereas serum IRI and ILA of (obob) mice are greatly in excess of the same activities of serum from their lean littermates at both ages. It is suggested that increased peripheral demand for insulin preceeds increased insulin synthesis and storage in this type of obesity. — 3. In all three strains of mice, obese or lean, the ratio of biologic to immunologic activity of pancreatic extracts was constant and close to unity. In serum, this ratio was also constant but approximately five times greater than unity. These findings do not support the notion that differences in insulin structure might account for differences in the biological activity of insulin in obese and non-obese animals; they are in keeping with the concept of a potentiation of serum insulin activity by some component of serum in all mice. — 4. Approximately 90% of serum ILA in all three types of obese mice studied was suppressed in the presence of anti-insulin serum, although the absolute levels of non-suppressible ILA were similar to those reported for other species. It is unlikely, therefore, that “bound” insulin accounts for a significant part of the increased ILA of serum of any of the three types of obese animals studied. — 5. Present data support the concept of a marked tissue-bound muscular resistance to insulin action as an important, possibly primary pathogenetic feature in (obob) mice. A similar, but much less marked muscular resistance can be demonstrated in NZO mice, whereas muscular resistance to insulin action is totally absent in goldthioglucose obese Swiss mice after a 24 hour fast.

Résumé

1. L'activité insulinique (ILA) et l'insuline immunoréactive (IRI) ont été dosées dans des extraits pancréatiques et dans le sérum de souris maigres et obèses (obob) provenant du Jackson Memorial Laboratory à Bar Harbor, Maine; de souris obèses de Nouvelle Zélande; et de souris albinos rendues obèses par l'aurothioglucose. Chez ces trois types de souris, les quantités relatives d'activité insulinique “supprimable” et “non supprimable” ont également été mesurées dans le sérum. — 2. Le contenu insulinique en IRI du pancréas des souris obob était beaucoup plus élevé que celui de leur fratrie maigre à l'âge de cinq mois, mais était moindre à l'âge de cinq semaines. Par contre, l'IRI et l'ILA du sérum des souris obob excédaient de beaucoup ceux de leur fratrie maigre aux deux âges. Il est suggéré que la demande périphérique augmentée en insuline précède la synthèse et le stockage insuliniques augmentés dans ce type d'obésité. — 3. Chez ces trois souches de souris, qu'elles soient obèses ou maigres, le rapport des activités insuliniques biologiques et immunologiques des extraits pancréatiques était constant et approchait l'unité. Dans le sérum, ce rapport était également constant mais il était approximativement de cinq. Ces faits sont en désaccord avec la notion que des différences de structure de l'insuline pourraient être la cause des activités biologiques insuliniques différentes chez les animaux obèses et non obèses. Ils sont cependant en accord avec le concept d'une potentialisation de l'activité insulinique du sérum par une substance sérique présente chez toutes les souris. — 4. Approximativement 90% de l'ILA sérique chez les trois races de souris obèses étudiées étaient supprimées par la présence de sérum anti-insuline, bien que les taux absolus d'ILA non supprimable soient semblables à ceux trouvés dans d'autres espèces. Il est donc improbable que l'insuline “liée” participe pour une part importante à l'ILA sérique accrue d'un des trois types d'animaux obèses étudiés. — 5. Les résultats obtenus sont en accord avec le concept d'une résistance importante du tissu musculaire à l'action insulinique qui jouerait un rôle pathogénique important, voire primordial, chez la souris obob. Une résistance musculaire similaire, bien que moins marquée, peut être démontrée chez la souris obèse de Nouvelle Zélande. Par contre, cette résistance musculaire à l'action insulinique est totalement absente chez la souris albinos rendue obèse par l'aurothioglucose, après un jeûne de 24 heures.

Zusammenfassung

1. Pankreas-Extrakte und Seren von normalen und fettsüchtigen (“obob”) Mäusen der Jackson Memorial Laboratories, Bar Harbor, von neuseeländischen fettsüchtigen Mäusen (“NZO”) und von weißen Mäusen, die nach Injektion von Goldthioglucose fettsüchtig geworden waren, wurden auf ihren Gehalt an insulinähnlicher Aktivität (“ILA”) und immunoreaktivem Insulin (“IRI”) untersucht. In den Seren aller drei Stämme wurde der Anteil der gesamt-ILA bestimmt, der mit Antikörpern gegen Insulin nicht unterdrückt werden kann. — 2. Pankreas erwachsener “obob” enthält mehr, dasjenige junger enthält weniger IRI als Pankreas normalgewichtiger Tiere aus dem gleichen Wurf, wogegen Serum der “obob” unabhängig vom Alter der Tiere mehr IRI und ILA enthält als das der normalgewichtigen. Es ist anzunehmen, daß bei dieser Form genetischer Fettsucht die Zunahme des peripheren Insulinbedarfsvor der Steigerung der Insulinsynthese und-Speicherung auftritt. — 3. Bei allen drei Mäusestämmen, ob fettsüchtig oder nicht, war das Verhältnis von ILA zu IRI der Pankreasextrakte konstant und betrug ca. 1. Im Serum war das Verhältnis ebenfalls konstant, betrug aber ca. 5. Damit erscheint es unwahrscheinlich, daß strukturelle Unterschiede der Insulinmoleküle einzelner Mäusestämme für Aktivitätsunterschiede des Hormons zwischen normalen und fettsüchtigen Mäusen verantwortlich zu machen sind. Dagegen ist das Resultat im Einklang mit der Möglichkeit einer Potenzierung der Aktivität des Insulins durch gewisse Serumproteine. — 4. In Gegenwart von Antikörpern gegen Insulin wurden ca. 90% der ILA des Serums aller drei untersuchten Mäusestämme unterdrückt. Die absolute Konzentration nicht unterdrückbarer ILA entsprach derjenigen, die bei anderen Species beschrieben wurde. Es ist deshalb nicht wahrscheinlich, daß ein “gebundenes” Insulin für die Erhöhung der Konzentration der ILA im Serum der untersuchten fettsüchtigen Mäuse verantwortlich ist. — 5. Die vorliegenden Resultate unterstützen die Annahme, daß eine gewebeeigene Insulinresistenz der Muskulatur in der Pathogenese des “obob” Syndroms eine bedeutende Rolle spielt. Eine ähnliche, nicht notwendigerweise gewebegebundene und schwächere Insulinresistenz der Muskulatur ließ sich auch bei “NZO” Mäusen nachweisen, während die Muskulatur der durch Goldthioglucose hyperphagisch und fettsüchtig gemachten weißen Mäuse normal insulinempfindlich blieb.