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The physiology and pharmacology of adipose tissue lipolysis: Its inhibition and implications for the treatment of diabetes

Physiologie et Pharmacologie de la lipolyse du tissu adipeux: son inhibition et ses implications dans le traitement du diabète

Physiologie und Pharmakologie der Lipolyse des Fettgewebes: Ihre Hemmung und Bedeutung bei der Behandlung des Diabetes mellitus

The minkowski award lecture delivered on july 31, 1967 before the European association for the study of diabetes at Stockhohn, Sweden

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Summary

The regulation of adipose tissue lipolysis occupies a key position in the metabolic concert of carbohydrates and lipids, and insulin plays the role of the conductor. Insulin favours the storage of fat in adipose tissue by 3 mechanisms: — 1. it inhibits lipolysis; — 2. increases the glucose uptake, lipogenesis and reësterification of free fatty acids; — 3. enhances the activity of lipoprotein-lipase, which is responsible for the uptake and storage of blood lipoproteins in adipose tissue. — On the other hand, basal lipolytic activity of adipose tissue is very much elevated in rats which are refed after prolonged starvation. It appears that insulin induces a lipase, which, in its presence, is nonfunctional. This dual role of insulin — induction of a lipase activity which it inhibits — would provide animals with a very efficient mechanism of switching from glucose utilization and lipid storage to lipid mobilization and oxidation. — High plasma levels of free fatty acids decrease glucose utilization of muscle and the effects of insulin thereon. Therefore, pharmacologic inhibition of lipolysis has been investigated in order to find new and better ways to adjust the metabolic situation in diabetes mellitus. We have used 5-methylpyrazole-3-carboxylic acid as a model antilipolytic compound. This drug, nicotinic acid and prostaglandin E1 not only inhibit lipolysis, but they also markedly enhance glucose uptake of adipose tissuein vivo. 5-methylpyrazole-3-carboxylic acid prevents the rise of the free fatty acids and of blood glucose acutely after the administration of anti-insulin serum. When this drug is administered over a period of several days, adipose tissue develops an escape mechanism; 5-methylpyrazole-3-carboxylic acid still effectively inhibits lipolysis and stimulates lipogenesis from glucose, but only for a short period of time. Basal lipolysis is activated and the newly synthesized glycerides are rapidly split and released as free fatty acids into the blood, so that soon after its administration the plasma level of free fatty acids is increased above normal. These findings shed doubt on the potential usefulness of antilipolytic drugs in the treatment of diabetes mellitus. — Purified nonsuppressible ILA of serum is mentioned as an antidiabetic substance of potential therapeutic interest since it increases glucose uptake of muscle more markedly than that of adipose tissue compared with insulin.

Résumé

La régulation de la lipolyse occupe une position centrale dans le concert métabolique des glucides et lipides et l'insuline joue le rôle du chef d'orchestre. L'insuline augmente l'accumulation de graisse dans le tissu adipeux par 3 méchanismes: — 1. elle inhibe la lipolyse, -2. stimule la captation de glucose, la lipogénèse et la réestérification des acides gras libres et — 3. rend active la lipoprotéine lipase qui est responsable de la captation des lipoprotéines du sang par le tissu adipeux. — D'autre part, la lipolyse des rats réalimentés après un jeûne prolongé est très active. Ceci signifie que l'insuline induit une lipase dont l'activité est inhibée par l'insuline même. Ce double rôle de l'insuline — induction d'une lipase qu'elle inhibe — permet à l'animal d'une façon efficace et rapide de passer de l'utilisation de glucose et de la lipogénèse à la mobilisation d'acides gras libres pour les besoins énergétiques dès que le taux sanguin de l'insuline baisse.- La musculature préfère les acides gras libres en forte concentration au glucose comme substrats d'oxydation et l'insuline perd de son efficacité. Les possibilités pharmacologiques d'inhiber la lipolyse afin de trouver des moyens pour mieux ajuster la situation métabolique du diabétique ont fait l'objet d'investigation. Dans ce but l'acide 5-methylpyrazole-3-carbonique fut utilisé. Cette substance ainsi que l'acide nicotinique et la prostaglandine E1 n'inhibent pas seulement la lipolyse mais ils augmentent aussi fortement la captation du glucose par le tissu adipeuxin vivo. L'acide 5-methylpyrazole-3-carbonique empêche l'augmentation des acides gras libres ainsi que de la glycémie après injection de sérum anti-insulinique. Lorsque des animaux sont traités avec cette substance pendant plusieurs jours, la lipolyse spontanée basale est activée. L'acide 5-methylpyrazole-3-carbonique est encore capable d'inhiber la lipolyse, mais la durée de son effet antilipolytique est diminuée. Les glycérides récemment synthétisés à partir du glucose sont rapidement hydrolyses et ils réapparaissent sous forme d'acides gras libres dans le sang. Le taux de ces derniers est alors augmenté bien au dessus de celui des contrôles. Ces résultats ne sont pas favorables à l'idée que des substances antilipolytiques pourraient se prouver utiles dans le traitement des diabétiques. — L'activité insulinique non supprimable extraite du sérum et purifiée mérite de l'intérêt du point de vue thérapeutique puisque, comparée à l'insuline, elle agit plus fortement sur la captation de glucose du muscle que du tissu adipeux.

Zusammenfassung

Die Regulation der Lipolyse des Fettgewebes nimmt im Stoffwechsel der Kohlehydrate und Fette eine zentrale Stellung ein, in der das Insulin die Rolle des Dirigenten spielt. Insulin fördert die Speicherung von Fett im Fettgewebe durch 3 Mechanismen. — 1. Es hemmt die Lipolyse, — 2. fördert die Glucoseaufnahme, Lipogenese und Wiederveresterung der freien Fettsäuren und — 3. steigert die Aktivität der Lipoproteinlipase, welche die Aufnahme der Lipoproteine des Blutes in das Fettgewebe bewerkstelligt. — Anderseits ist die spontane, basale Lipolyse des Fettgewebes von Ratten, die nach längerem Fasten wiedergefüttert wurden, außerordentlich aktiv. Insulin scheint eine Lipase im Fettgewebe zu induzieren, deren Aktivität in Anwesenheit von Insulin gehemmt ist. Diese zweifache Rolle des Insulins — Induktion einer Lipase, die es selbst hemmt — stattet das Tier mit einer wirkungsvollen Regulationsmöglichkeit des Intermediärstoffwechsels aus, indem es durch Ein- und Abschalten der Insulinsekretion von der Glucoseverbrennung und Fettspeicherung auf die Mobilisierung der Fettreserven und die Verbrennung freier Fettsäuren übergehen kann. — Die Muskulatur zieht freie Fettsäuren in hoher Konzentration der Glucose als Substrat vor und Insulin verliert an Wirksamkeit. Die pharmakologischen Möglichkeiten der Hemmung der Lipolyse wurden untersucht, in der Hoffnung, neue Wege für eine Verbesserung der Stoffwechselsituation des Diabetikers zu finden. 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure wurde als sehr wirksame antilipolytische Substanz verwendet. Es zeigte sich, daß diese Substanz, Nicotinsäure und Prostaglandin E1 nicht nur die Lipolyse hemmen, sondern auch die Glucoseaufnahme des Fettgewebesin vivo sehr stark steigern. 5-Methylpyrazol-3-carbon-säure verhindert den Anstieg der freien Fettsäuren und des Blutzuckers kurz nach der Injektion von Anti-Insulinserum. Wird diese Substanz während mehrerer Tage verabreicht, so nimmt die spontane Lipolyse des Fettgewebes zu. Die Droge hemmt die Lipolyse und fördert die Glucoseaufnahme zwar immer noch, aber die Wirkungsdauer nimmt ab. Die neu synthetisierten Glyceride werden rasch wieder hydrolysiert und als freie Fettsäuren in das Blut abgegeben, so daß der Spiegel der freien Fettsäuren höher ansteigt als bei Kontrolltieren. Diese Daten lassen daran zweifeln, daß diese antilipolytischen Substanzen in der Therapie des Diabetes mellitus einen Platz finden werden. — Die gereinigte und nicht hemmbare Insulinaktivität des Serums scheint hingegen in dieser Beziehung recht vielversprechend, weil sie, verglichen mit Insulin, die Glucoseaufnahme der Muskulatur mehr steigert als die des Fettgewebes.

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The studies reported here were supported by the US Public Health Service (grant No. A 5′387) and by the Schweizerische Nationalfonds (grant No. 3′854).

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Froesch, E.R. The physiology and pharmacology of adipose tissue lipolysis: Its inhibition and implications for the treatment of diabetes. Diabetologia 3, 475–487 (1967). https://doi.org/10.1007/BF01213565

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Key-words

  • Diabetes
  • adipose tissue
  • lipolysis
  • anti-lipolysis
  • insulin
  • non-suppressible ILA
  • glucose metabolism
  • fructose metabolism
  • 5-methylpyrazole-3-carboxylic acid
  • nicotinic acid
  • prostaglandin
  • fasting-refeeding