Summary
It was investigated how far the origin (pre-stages) and growth (early stages) are dependent on the cell-count and frequency of mitosis. In 354 cases the different stages of cancerization and in 61 cases of microcarcinoma, the cellcount and frequency of mitosis were evaluated.
For each stage there is a characteristic cell-count. This increases during dysplasia and reaches its maximum in carcinoma in situ, with 278% of the normal cell count. This cell-count represents the so-called “critical cell number” (Mühlbock, 1957), the concentration of pre-cancer cells necessary for infiltration. In the subsequent transition to early invasion the lowest values were found (95%), followed by microcarcinoma (128%) and advanced carcinoma (140%). The cell count for each epithelial layer shows the stagewise increase of cell density upwards. In carcinoma in situ the particular cell density representing the basal layer of the normal squamous epithelium is found.
The frequency of mitosis/area, yard stick for the optical impression of dividing activity of tissue, is in carcinoma in situ 16 times greater than normal, in invasive carcinoma it is again less (10 times). The frequency of mitosis/cell count represents actual division activity of the tissue. In all the examined pre-stages, as also in early invasive and invasive carcinoma more cells divide by mitosis than in the preinvasive cell-densest variation of carcinoma in situ (bulky outgrowth). The decreasing number of mitosis in relation to the highest cell-count at this stage raises the question of amitotic cell division, representing severe metabolic stress before infiltration. Already before infiltration has occurred areas of pseudomaturing and re-differentiation — typical of early stromal invasion — can also sometimes be found in carcinoma in situ.
The pressure of growth reached through increased cell-count and inversion of growth direction isone decisive factor for the invasion of the pre-cancer cells.
Zusammenfassung
Krebswachstum ist nicht nur ein Phänomen der qualitativen Abartigkeit der Zellen, sondern ein Vorgang der Zellvermehrung. Es wurde untersucht, inwieweit die Entstehung (Vorstadien) und das Wachstum (Frühstadien) des Cervixkrebses abhängig sind von erreichter Zellzahl und Mitosefrequenz. Gezählt wurden Zellkerne und Mitosen in konstantem Gewebsbezirk von der Basalis oberflächenwärts sowie die Mitosefrequenz bezogen auf die Kernzahl. Bei 354 Frauen wurden die einzelnen Stadien der Cancerisierung (Kollektiv A) und die Malignitätsstufen am gleichen Fall (61 Mikrocaroinome, Kollektiv B) nach mathematisch-statistischen Grundsätzen ausgewertet.
Es findet sich eine für die verschiedenen Stadien jeweils charakteristische Zellzahl. Sie steigt über das abnorme zum dysplastischen Epithel stark an und erreicht in den präinvasiven Arealen des Carcinoma in situ (plumpes Vorwuchern) mit 278% des Normalen das Maximum. Die Zellzahl entspricht hier der sog. „kritischen Zeitzahl“ (Mühlbock, 1957), jener Zusammenballung von Präcancerzellen, die nötig ist, um infiltratives Wachstum zu ermöglichen. Im anschließenden Übergang zur beginnenden Invasion werden die niedrigsten Werte gefunden (95%), gefolgt vom Mikrocarcinom (128%) und fortgeschrittenem Carcinom (140%).
Die Messung der Kernzahl pro Epithelhöhe zeigt die stufenweise Zunahme der Kerndichte in den oberen Epithellagen. Im Carcinoma in situ herrscht im ganzen Epithel schließlich die Kerndichte vor, die der Basalis des normalen Epithels entspricht.
Die Mitosefrequenz pro Flächeneinheit, Maßstab für den optischen Eindruck der Mitosehäufigkeit eines Gewebes, ist im Carcinoma in situ 16mal größer als normal, beim invasiven Carcinom wieder geringer (10mal). Wie häufig sich die Zellen eines Gewebes teilen, zeigt die Mitosefrequenz pro Kernzahl. In allen untersuchten Vorstadien, sowie im frühinvasiven und invasiven Carcinom teilen sich mehr Zellen durch Mitose als in der kerndichtesten Variante, dem präinvasiven Epithel (plumpes Vorwuchern). Zur Erklärung der hohen Kernzahl bei absinkender Mitosefrequenz dieses Stadiums wird die teilweise Benutzung des amitotischen Zellteilungsmodus diskutiert, Ausdruck einer hohen Stoffwechselbelastung vor Infiltration. Der Vollzug der Infiltration geht unter Reduzierung der Zellzahl mit stärkster mitotischer Teilungsaktivität einher.
Die Auflösung der polaren Anordnung atypischer Zellen und das Auftreten von Ausreifungsherden, typisch für frühe Stromainvasion, ist oftmals schon präinvasiv nachzuweisen. Der durch hohe Zellzahl erreichte Wachstumsdruck, zusammen mit Wachstumsumkehr und positiver Wachstumsbilanz istein entscheidender Faktor für den Einbruch der cancerisierten Epithelkomplexe in das Stroma.
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Mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft.
Herrn Prof. Dr. E.Walter und seinen Mitarbeitern, Herrn Dr. K.Hinkelmann und Herrn Dr. H. J.Jesdinsky (Institut für Med. Statistik und Dokumentation der Universität Freiburg) danken wir für die entscheidende Mitarbeit bei den statistischen Berechnungen.
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Hillemanns, H.G., Fröhlich, D. & Prestel, E. Zellzahl und Mitosefrequenz bei Entstehung des Cervixcarcinoms (zum Carcinoma in situ und Mikrocarcinom der Cervix). Arch. Gynak. 206, 292–319 (1968). https://doi.org/10.1007/BF00671678
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DOI: https://doi.org/10.1007/BF00671678