Archiv für Toxikologie

, Volume 25, Issue 2, pp 127–139 | Cite as

Erprobung eines neuen Antidot-Prinzips bei experimenteller DFP-Vergiftung

  • S. Domschke
  • W. D. Erdmann
Article

Zusammenfassung

Das Dichlorid des 1-(2-Hydroxyiminomethyl-pyridinium)-1′-(3-carboxamido-pyridinium)-dimethyläthers (HS-6), ein neues spezifisches Antidot gegen esterasehemmende Alkylphosphate (Erdmann, 1969), vermag in vitro die Blutcholinesterasen und bei in vivo-Versuchen die Acetylcholinesterase der Erythrocyten von Meerschweinchen wirksam vor DFP-Vergiftung zu schützen. Die reaktivierende Wirkung von HS-6 bei bereits vollständig gehemmter Esterase ist im Vergleich zu Toxogonin® gering.

Der Antidoteffekt von HS-6, das wahrscheinlich ein labileres phosphoryliertes Oxim mit DFP bildet als Toxogonin®, beruht offenbar vorwiegend auf einer „Direktreaktion“ von HS-6 mit dem noch nicht an Esterase gebundenen DFP und auf der dadurch bedingten Spaltung des Alkylphosphates. Toxogonin® hingegen wirkt vorzugsweise reaktivierend, weswegen auch seine Wirksamkeit mit größer werdendem Zeitintervall zwischen DFP-Vergiftung und Antidotgabe weniger schnell abfällt als bei HS-6.

Eine Kombination aus dem direkt reagierenden Antidot HS-6 und dem Reaktivator Toxogonin® erweist sich bei gleichzeitiger Applikation mit DFP als besonders wirkungsvoll. Ein neues Antidot (HS-3), das die Antidoteigenschaften von HS-6 und Toxogonin® in sich vereinigt, ist auch bei DPP-Vergiftungen von Meerschweinchen besonders wirksam.

Schlüsselwörter

Antidot-Behandlung Direktreaktion Esterasereaktivatoren Organophosphat-Vergiftung 

Investigation of a new antidotal principle to experimental poisoning with DFP

Summary

The dichloride of 1-(2-hydroxyiminomethyl-pyridinium)-1′-(3-carboxamido-pyridinium)-dimethylether, a new specific antidote against alkylphosphates (Erdmann, 1969), is able to prevent in vitro the cholinesterases of blood and in vivo the erythrocyte acetylcholinesterase of guinea pigs from being inhibited by DFP. As to reactivation of already completely phosphorylated esterase the efficiency of HS-6 is surpassed by that of Toxogonin®.

The general antidotal potency of HS-6, which probably forms a more labile phosphorylated oxime with DFP than Toxogonin®, is apparently mainly due to a direct reaction of HS-6 with DFP, which is thus split before having blocked the esterase. Toxogonin®, however, has chiefly a reactivating effect. That is why an increasing interval between the administration of DFP and the antidote lowers the antidotal efficiency of Toxogonin® less than that of HS-6.

A combined application of the directly reacting antidote HS-6 and the reactivator Toxogonin®, when given simultanously with DFP, proved to be especially effective. A new antidote (HS-3), combining the antidotal qualities of HS-6 and Toxogonin®, is especially potent as an antidote in DFP-poisoning of guinea pigs.

Key-Words

Antidotal Therapy Cholinesterase Direct Reaction Organophosphate Poisoning Esterase Reactivating Substances 

Preview

Unable to display preview. Download preview PDF.

Unable to display preview. Download preview PDF.

Literatur

  1. Austin, L., andD. R. Davies: The part played by inhibition of cholinesterases of the CNS in producing paralysis in chickens. Brit. J. Pharmacol.9, 145–152 (1954).Google Scholar
  2. Berends, F., C. H. Posthumus, I. v. d. Sluys, andF. A. Deierkauf: The chemical basis of the “ageing process” of DFP-inhibited pseudocholinesterase. Biochim. biophys. Acta (Amst.)34, 576–579 (1959).Google Scholar
  3. Bieger, D., u.O. Wassermann: Zur Dissoziation einiger bisquartärer Pyridiniumaldoxime. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path.257, 267f. (1967).Google Scholar
  4. Domschke, S.: Die Wirksamkeit eines esterasereaktivierenden und eines „direkt reagierenden“ Pyridiniumoxims als Antidote gegen Vergiftungen mit Diisopropylfluorphosphat (DFP) in vitro und in vivo. Diss. Göttingen 1969.Google Scholar
  5. Engelhard, N., u.W. D. Erdmann: Beziehungen zwischen chemischer Struktur und Cholinesterase reaktivierender Wirksamkeit bei einer Reihe neuer bisquartärer Pyridin-4-aldoxime. Arzneimittel-Forsch.14, 870–875 (1964).Google Scholar
  6. Erdmann, W. D.: Ein neues Antidot-Prinzip zur Behandlung von Alkylphosphat-Vergiftungen. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. (1969) (im Druck).Google Scholar
  7. —:, u.H. Engelhard: Pharmakologisch-toxikologische Untersuchungen mit dem Dichlorid des Bis-hydroxyiminomethyl-pyridinium-(1)-methyl-äthers, einem neuen Esterase-Reaktivator. Arzneimittel-Forsch.14, 5–11 (1964).Google Scholar
  8. —, u.L. Lendle: Vergiftungen mit esteraseblockierenden Insecticiden aus der Gruppe der organischen Phosphorsäureester (E 605 und Verwandte). Ergebn. inn. Med. Kinderheilk., N.F.10, 104–184 (1958).Google Scholar
  9. Fleisher, J. H., L. W. Harris, andE. F. Murtha: Reactivation by pyridinium aldoxime methochloride (PAM) of inhibited cholinesterase activity in dogs after poisoning with pinacolyl methylphosphonofluoridate (Soman). J. Pharmacol. exp. Ther.156, 345–351 (1967).Google Scholar
  10. Franke, K.: Eine Mikromethode zur gleichzeitigen Bestimmung der Acetylcholinesterase und der Butyrylcholinesterase im Säugetierblut (Meerschweinchen). Diss. Göttingen 1968.Google Scholar
  11. Green, A. L.: The kinetic basis of organophosphate poisoning and its treatment. Biochem. Pharmacol.1, 115–128 (1958).Google Scholar
  12. Hackley, B. E., Jr., G. M. Steinberg, andJ. C. Lamb: Formation of potent inhibitors of AChE by reaction of pyridin-aldoximes with isopropyl methylphosphonofluoridate (GB). Arch. Biochem.80, 211–214 (1959).Google Scholar
  13. Hestrin, S.: The reaction of acetylcholine and carboxylic acid derivates with hydroxylamine, and its analytical application. J. biol. Chem.180, 249–261 (1949).Google Scholar
  14. Kalow, W., andK. Genest: A method for the detection of atypical forms of human serum cholinesterase. Canad. J. Biochem.35, 339–346 (1957).Google Scholar
  15. Latki, O., u.W. D. Erdmann: Hemmung und Reaktivierung von Cholinesterasen nach der Vergiftung mit Paraoxon und DFP in vitro. Naunyn-Sohmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak.240, 514–522 (1961).Google Scholar
  16. Rosenberg, P., andJ. M. Coon: Nikethamide, nicotinamide and some related compounds in anticholinesterase poisoning. J. Pharmacol. exp. Ther.128, 289–298 (1960).Google Scholar
  17. Way, J. L., andE. L. Way: The metabolism of the alkylphosphate antagonists and its pharmacologic implications. Ann. Rev. Pharmacol.8, 187–212 (1968).Google Scholar
  18. Wilson, I. B.: Molecular complementarity and antidotes for alkylphosphate poisoning. Fed. Proc.18, 752–758 (1959).Google Scholar
  19. —, andC. Quan: Acetylcholinesterase studies on molecular complimentariness. Arch. Biochem.73, 131–143 (1958).Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag 1969

Authors and Affiliations

  • S. Domschke
    • 1
  • W. D. Erdmann
    • 1
  1. 1.Abteilung für Toxikologie und NeuropharmakologieInstitut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität GöttingenDeutschland

Personalised recommendations