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Hemmung der Monoaminoxydase durch bakteriostatisch wirksame Nitrofuran-Derivate

  • D. Palm
  • U. Magnus
  • H. Grobecker
  • J. Jonsson
Article

Zusammenfassung

Die Bakteriostatica Furazolidon, Nitrofurantoin und Nitrofurazon wurden an Ratten in vivo auf ihre Monoaminoxydase (MAO) hemmende Wirkung untersucht.

24 Std nach oraler Verabfolgung von Furazolidon (500 mg/kg) war die MAO-Aktivität in Leber und Gehirn zu 95% gehemmt. Die Fermenthemmung setzte mit einer Latenz von 6 Std (Leber) bzw. 12 Std (Gehirn) ein und war nach 24–48 Std maximal. Sie hielt in der Leber 10 Tage, im Gehirn 2–3 Wochen an. Furazolidon ist demnach ein irreversibler Hemmstoff der MAO. Es war in der Leber siebenmal, im Gehirn fünfmal schwächer wirksam als Nialamid. Nitrofurantoin hemmte die MAO nur schwach, Nitrofurazon überhaupt nicht.

Der Noradrenalin- und Serotoningehalt des Gehirns war 1–3 Tage nach Furazolidon (500 mg/kg) um 60–70%, der Noradrenalingehalt im Herzen um ca. 60% erhöht. Der Dopamingehalt des Gehirns stieg nur um ca. 20% an. Die Brenzcatechinamine der Nebennieren waren nach 24 und 48 Std um etwa 30% abgesunken.

Die Irreversibilität der MAO-Hemmung ist die Ursache der stark kumulativen Wirkung des Furazolidon: 15 mg/kg pro die 10 Tage lang hemmten die MAO-Aktivität in Leber und Gehirn fast ebenso stark wie eine Einzeldosis von 90 bis 120 mg/kg.

Die sympathicomimetischen Wirkungen (pressorische und tachykardische) von Tyramin bei i.v., vor allem bei intraduodenaler Applikation, ließen sich durch Furazolidon (125–500 mg/kg) bis 100fach verstärken. Die Hemmung der cerebralen MAO führte zu einer Potenzierung der konvulsiven Wirkung von Tryptamin.

Für die Hemmung der MAO ist wahrscheinlich ein Metabolit des Furazolidon, ein Derivat mit freier Hydrazingruppe, verantwortlich, der durch Reaktion mit Pyridoxal-5′-phosphat ein klinisch bei der Behandlung mit Furazolidon beobachtetes Vitamin B6-Mangelsyndrom (Neuritis) und am Tier auftretende Krämpfe verursachen könnte.

Toxische Wirkungen auch am Menschen sind zu erwarten, wenn Furazolidon gleichzeitig mit sympathicomimetischen Aminen oder Antidepressiva (z. B. Imipramin) verabfolgt wird.

Summary

In rats, the effects of the antiseptics furazolidone, nitrofurantoine, and nitrofurazone on the activity of monoamine oxidase (MAO) were studied.

24 hours after oral application of furazolidone (500 mg/kg) MAO-activity in liver and brain was inhibited by 95%. Enzyme inhibition was detectable in liver 6 hours, in brain 12 hours after application of the drug, while maximal inhibition was observed between 24 and 48 hours. MAO-activity returned to control values in liver and brain within 10 days and 2–3 weeks respectively. Thus, furazolidone acts like an irreversible MAO-inhibitor. It was 7 times less potent in liver and 5 times less potent in brain as compared to nialamide. Nitrofurane had only little, nitrofurazone no measurable inhibitory effect on MAO-activity.

The levels of norepinephrine and serotonin in brain increased by 60–70%, dopamine in brain only by 20%, and norepinephrine in heart by 60% when measured 1 to 3 days after application of 500 mg/kg furazolidone. In contrast, adrenomedullary catecholamines were reduced by 30%, 1 and 2 days respectively after drug application.

Due to the irreversible type of inhibition of MAO repeated application of furazolidone elicited a cumulative effect: 15 mg/kg given on 10 consecutive days were as effective as a single dose of 90–120 mg/kg.

Following application of furazolidone (125–500 mg/kg) the sympathomimetic actions (pressor and tachycardic) of tyramine given intravenously, particularly intraduodenally, were potentiated up to 100 fold. The convulsive action of tryptamine was potentiated through inhibition of MAO in brain.

Inhibition of MAO is probable due to a metabolite of furazolidone, a derivative with a free hydrazine group, which is also responsible for symptoms of vitamin B6 deficiency seen in animals (convulsions) and man (neuritis).

It is pointed out that side effects may be expected in patients treated with furazolidone concomitantly with sympathomimetic amines or antidepressant drugs (e.g. Imipramine).

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Literatur

  1. Albert, A.: Design of chelating agents for selected biological activity. Fed. Proc. 20, 137 (1961).Google Scholar
  2. Anderson, F. E., D. Kaminsky, B. Dubnick, S. R. Klutchko, W. A. Cetenko, J. Gylys, and J. A. Hart: Chemistry and pharmacology of monoamine oxidase inhibitors: hydrazine derivatives. J. med. pharm. Chem. 5, 221–230 (1962).Google Scholar
  3. Ayd, F. J., jr.: Toxic somatic and psychopathologic reactions to antidepressant drugs. J. Neuropsychiat. 2, Suppl. 1, 119–122 (1961).Google Scholar
  4. Balzer, H., u. P. Holtz: Beeinflussung der Wirkung biogener Amine durch Hemmung der Aminoxydase. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 227, 547–558 (1956).Google Scholar
  5. Bertler, Å: Effect of reserpine on the storage of catecholamines in brain and other tissues. Acta physiol. scand. 51, 75–83 (1961).Google Scholar
  6. Blackwell, B.: Hypertensive crisis due to monoamine oxidase inhibitors. Lancet 1963 I, 849–851.Google Scholar
  7. ——, and E. Marley: Interactions of cheese and of its constituents with monoamine oxidase inhibitors. Brit. J. Pharmacol. 26, 120–141 (1966).Google Scholar
  8. Bogdanski, D. F., A. Pletscher, B. B. Brodie, and S. Udenfriend: Identification and assay of serotonin in brain. J. Pharmacol. exp. Ther. 117, 82–88 (1956).Google Scholar
  9. Burkard, W. P., K. F. Gey, and A. Pletscher: Inhibition of diamine oxidase in vivo by hydrazine derivatives. Biochem. Pharmacol. 3, 249–255 (1960).Google Scholar
  10. Buzard, J. A., J. D. Conklin, E. O'Keefe, and M. F. Paul: Studies on the absorption, distribution and elimination of nitrofurantoin in the rat. J. Pharmacol. exp. Ther. 131, 38–43 (1961).Google Scholar
  11. Carlsson, A., and B. Waldeck: A fluorimetric method for the determination of dopamine (3-hydroxytyramine). Acta physiol. scand. 44, 293–298 (1958).Google Scholar
  12. Chessin, M., B. Dubnick, G. Leeson, and C. C. Scott: Biochemical and pharmacological studies of β-phenylethylhydrazine and selected related compounds. Ann. N. Y. Acad. Sci. 80, 597–608 (1959).Google Scholar
  13. Cole, J. O.: Therapeutic efficacy of antidepressant drugs. J. Amer. med. Ass. 190, 448–455 (1964).Google Scholar
  14. Creasey, N. H.: Factors which interfere in the manometric assay of monoamine oxidase. Biochem. J. 64, 178–183 (1956).Google Scholar
  15. Davison, A. N.: Physiological role of monoamine oxidase. Physiol. Rev. 38, 729–747 (1958).Google Scholar
  16. ——, and M. W. Parkes: The antagonism of reserpine hypothermia by iproniazid. Experientia (Basel) 13, 329–338 (1957).Google Scholar
  17. Dodd, M. C.: The chemotherapeutic properties of 5-nitrofuraldehyde semicarbazone (furacin). J. Pharmacol. exp. Ther. 86, 311–323 (1946).Google Scholar
  18. ——, and G. A. Stillman: The in vitro bacteriostatic action of simple furan derivatives. J. Pharmacol. exp. Ther. 82, 11–18 (1944).Google Scholar
  19. Dubnick, B., G. A. Leeson, and G. E. Phillips: In vivo inhibition of serotonin synthesis in mouse brain by β-phenylethyl-hydrazine derivatives. Biochem. Pharmacol. 11, 45–52 (1962).Google Scholar
  20. Euler, U. S. v., and F. Lishajko: Improved technique for the fluorimetric estimation of catecholamines. Acta physiol. scand. 51, 348–356 (1961).Google Scholar
  21. Goldberg, L. I.: Monoamine oxidase inhibitiors. Adverse reactions and possible mechanisms. J. Amer. med. Ass. 190, 456–462 (1964).Google Scholar
  22. Greenberg, R., and J. E. P. Toman: Effects of drugs on the histologically visualized catecholamines of the adrenal medulla of the rat. Arch. int. Pharmacodyn. 159, 87–108 (1966).Google Scholar
  23. Hess, S., H. Weissbach, B. G. Redfield, and S. Udenfriend: The relationship between iproniazid metabolism and the duration of its effect on monoamine oxidase. J. Pharmacol. exp. Ther. 124, 189–193 (1958).Google Scholar
  24. Holtz, P., and D. Palm: Pharmacological aspects of vitamin B6. Pharmacol. Rev. 16, 113–178 (1964).Google Scholar
  25. —— —— Über den Mechanismus der sympathicomimetischen Wirkungen aliphatischer Amine. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 252, 144 bis 158 (1965).Google Scholar
  26. —— —— Brenzkatechinamine und andere sympathicomimetische Amine (Biosynthese und Inaktivierung, Freisetzung und Wirkung). Ergebn. Physiol. 58, 1–580 (1966).Google Scholar
  27. Horita, A.: The route of administration of some hydrazine compounds as a determinant of brain and liver monoamine oxidase inhibition. Toxicol. appl. Pharmacol. 3, 474–480 (1961).Google Scholar
  28. ——, and C. Chinn: An analysis of the interaction of reversible and irreversible monoamine oxidase inhibitors. Biochem. Pharmacol. 13, 371–378 (1964).Google Scholar
  29. Horwitz, D., W. Lovenberg, K. Engelmann, and A. Sjoerdsma: Monoamine oxidase inhibitors, tyramine and cheese. J. Amer. med. Ass. 188, 1108–1110 (1964).Google Scholar
  30. Kähler, H. J.: Nitrofurantoin. Möglichkeiten und Grenzen seiner therapeutischen Anwendung. Med. Klin. 61, 505–509 (1966).Google Scholar
  31. Kaminsky, D., B. Dubnick, and F. E. Anderson: Monoamine oxidase inhibitors. Hydrazine derivatives. J. med. Chem. 7, 367–369 (1964).Google Scholar
  32. Klein, H.: Alkohol und Medikamente. I. Durch Medikamente verursachte Alkoholunverträglichkeit und verstärkte Alkoholwirkung. Fortschr. Med. 82, 169–172 (1964).Google Scholar
  33. Klein, H.: Alkohol und Medikamente. III. Die Bestimmung der Unverträglichkeit. Fortschr. Med. 83, 977–980 (1965).Google Scholar
  34. Klinghardt, G. W.: Arzneimittelschädigungen des peripheren Nervensystems unter besonderer Berücksichtigung der Polyneuropathie durch Isonicotinsäurehydrazid (Experimentelle und humanpathologische Untersuchungen). Proc. of the Vth Int. Congr. of Neuropathology, pp. 292–301. Zürich 1965.Google Scholar
  35. -- Schädigung des Nervensystems durch Nitrofurane bei der Ratte. Acta neuropath. (Berl.) (im Druck) (1966).Google Scholar
  36. Litchfield, J. T., jr., and F. Wilcoxon: A simplified method of evaluating dose—effect experiments. J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99–113 (1949).Google Scholar
  37. Low-Beer, G. A., and D. Tidmarsh: Collapse after “Parstelin”. Brit. med. J. 1963 II, 683–684.Google Scholar
  38. McGrath, W. R., and A. Horita: Differential inhibition of liver and brain monoamineoxidase by a series of arylalkylhydrazines. Toxicol. appl. Pharmacol. 4, 178–186 (1962).Google Scholar
  39. McKennis, A., jr., S. Yard, J. H. Weatherbey, and J. A. Hagy: Acetylation of hydrazine and the formation of 1,2-diacetylhydrazine in vivo. J. Pharmacol. exp. Ther. 126, 109–116 (1959).Google Scholar
  40. Meyler, L.: Side effects of drugs. Excerpta Med. Found. Amsterdam 1964.Google Scholar
  41. Meythaler, Ch., G. Dworak u. E. Schmid: Dünnschichtchromatographische Untersuchungen über die Ausscheidung von Nitrofurantoin mit dem Harn. Arzneimittel-Forsch. 16, 800–804 (1966).Google Scholar
  42. Muscholl, E.: Akute Hypertonie nach Monoaminoxydasehemmstoffen und Genuß von Käse. Dtsch. med. Wschr. 90, 38–39 (1965).Google Scholar
  43. Olivard, J., S. Valenti, and J. A. Buzard: The metabolism of 5-nitro-2-furaldehyde acetylhydrazone. J. med. pharm. Chem. 5, 524–531 (1962).Google Scholar
  44. Paul, H. E., V. R. Ells, F. Kopko, and R. C. Bender: Metabolic degradation of the nitrofurans. J. med. pharm. Chem. 2, 563–584 (1960).Google Scholar
  45. ——, and M. F. Paul: The nitrofurans-chemotherapeutic properties, In: Experimental Chemotherapy, vol. 2, pp. 307–381, eds. R. J. Schnitzer and F. Hawkin. New York, London: Academic Press (1964).Google Scholar
  46. Pletscher, A.: Wirkung von Isonicotinsäurehydraziden auf den 5-Hydroxy-tryptaminstoffwechsel in vivo. Helv. physiol. pharmacol. Acta 14, 76–79 (1956).Google Scholar
  47. —— K. F. Gey u. P. Zeller: Monoaminoxydase-Hemmer. Chemie, Biochemie, Pharmakologie, Klinik. Fortschr. Arzneimittel-Forsch. 2, 417–590 (1960).Google Scholar
  48. Reckendorf, H. K., R. Castringius u. H. Spingler: Die pharmakodynamischen Grundlagen der oralen und parenteralen Furadantin-Therapie in der Klinik. Med. Welt 15, 816–824 (1963).Google Scholar
  49. Rossum, J. M. van, and J. A. Th. M. Hurkmans: Reversal of the effect of α-methyldopa by monoamine oxidase inhibitors. J. Pharm. Pharmacol. 15, 493–499 (1963).Google Scholar
  50. Schaepdryver, A. F. De, and P. Preziosi: Pharmacological depletion of adrenaline and noradrenaline in various organs of mice. Arch. int. Pharmacodyn. 121, 177–221 (1959).Google Scholar
  51. Schmidt, F. H.: Über den Abbau von Nitrofuran-Derivaten durch Säugetiergewebe. Klin. Wschr. 44, 653–654 (1966).Google Scholar
  52. Schweizer, W., u. P. v. Planta: Über die Wirkung von Isopropylisonicotinsäurehydrazid bei 100 Fällen von Angina pectoris. Schweiz. med. Wschr. 88, 882–886 (1958).Google Scholar
  53. Tedeschi, D. H., and E. J. Fellows: Monoamineoxidase inhibitors: augmentation of pressor effects of peroral tyramine. Science 144, 1225–1226 (1964).Google Scholar
  54. Tedeschi, D. H., R. E. Tedeschi, and E. J. Fellows: The effects of tryptamine on the central nervous system, including a pharmacological procedure for the evaluation of iproniazid-like drugs. J. Pharmacol. exp. Ther. 126, 223–232 (1959).Google Scholar
  55. —— —— —— In vivo monoamineoxidase inhibition measured by potentiation of tryptamine convulsions in rats. Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.) 103, 680–682 (1960).Google Scholar
  56. Williams, H. L., and J. A. Bain: Convulsive effect of hydrazides: relationship to pyridoxine. Int. Rev. Neurobiol. 3, 319–348 (1961).Google Scholar
  57. Zeller, E. A.: Monoamine and polyamine analogues. In: Metabolic Inhibitors, vol. 2, p. 53–78, eds. R. M. Hochster and J. H. Quastel. New York, London: Academic Press 1963.Google Scholar
  58. ——, and J. E. Lazanas: Structural requirements for the inhibition of amine oxidases. Biochem. J. 60, V (1955).Google Scholar
  59. —— Lane, and Schweppe: zit. nach Zeller, E. A. (1963).Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag 1967

Authors and Affiliations

  • D. Palm
    • 1
  • U. Magnus
    • 1
  • H. Grobecker
    • 1
  • J. Jonsson
    • 1
  1. 1.Pharmakologisches Institut der Universität Frankfurt a. M.Germany

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