Zum Mechanismus der schlafverlängernden Wirkung verschiedener Pharmaka

Summary

The pyridine compounds nicotinamide, isonicotinamide, isonicotinic acid, isonicotinic acid hydrazide, 2-acetylpyridine, 4-acetylpyridine and 6-aminonicotinamide prolong the hexobarbital sleeping time. Nicotinic acid-N,N-dietylamide is without effect. The action of substances substituted at the position 4 of the pyridine ring is of only short duration. The sleep prolonging effect of 6-aminonicotinamide is elicited only after a latency of several hours.

The findings, under 4-acetylpyridine treatment, that no change in the barbital sleeping time occurs, that after hexobarbital the serum concentration of hexobarbital is greater than in normal animals and that the activity of the enzymes catabolising hexobarbital in the liver microsomes is diminished, suggest that 4-acetylpyridine and probably the other 4-substituted pyridine compounds act as inhibitors of the drug catabolising enzymes. 6-Aminonicotinamide prolongs the hexobarbital—as well as the barbital-sleeping time; it does not increase the hexobarbital serum concentration and does not diminish the activity of the microsomal enzymes. This antimetabolite of nicotinamide behaves, in many ways, similarly to the neuroleptic phenothiazines and reserpine. After application of 6-aminonicotinamide we elicited, in addition to the sleep prolonging effect, hypothermia, diarrhea and an increase of the corticosterone serum content. Moreover, we could show that phenothiazines diminish the activity of glucose-6-phosphate dehydrogenase, as does 6-aminonicotinamide which is converted in vivo to the physiologically inactive pyridine nucleotide 6-ANADP. The sleep prolonging effect of the 6-aminonicotinamide as well as of the neuroleptic drugs could therefore be due to a disturbance of the CNS pentose-phosphate cycle.

Zusammenfassung

Die Pyridinverbindungen Nicotinsäureamid, Isonicotinsäureamid, Isonicotinsäure, Isonicotinsäurehydrazid, 2-Acetylpyridin, 4-Acetylpyridin sowie 6-Aminonicotinsäureamid verlängern eine Hexobarbitalnarkose. Nicotinsäurediäthylamid ist unwirksam. Die an der Position 4 des Pyridinringes substituierten Substanzen wirken nur relativ kurz, während der narkoseverlängernde Effekt des 6-Aminonicotinamids erst nach einer Latenzzeit von mehreren Stunden nachweisbar wird.

Da unter 4-Acetylpyridin die Dauer einer Barbitalnarkose nicht verändert wird, die Hexobarbitalkonzentration im Serum erhöht ist und die Aktivität der das Hexobarbital abbauenden Fermente in den Lebermikrosomen vermindert ist, werden 4-Acetylpyridin und wahrscheinlich auch die anderen 4-substituierten Pyridinverbindungen als Hemmstoffe der arzneimittelabbauenden Enzyme wirksam. 6-Aminonicotinsäureamid verlängert sowohl die Hexobarbital- als auch die Barbitalnarkose, erhöht nicht die Hexobarbitalkonzentration im Serum und vermindert auch nicht die Aktivität der Mikrosomenfermente. Dieser Antimetabolit des Nicotinsäureamid verhält sich in vieler Beziehung wie neuroleptisch wirkende Phenothiazine und Reserpin. Neben der schlafverlängernden Wirkung kommt es nach Einwirkung von 6-Aminonicotinsäureamid zu einer Hypothermie, zu Diarrhoen und zu einem Anstieg des Corticosterongehaltes im Serum. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, daß die Phenothiazine ähnlich wie 6-Aminonicotinsäureamid in Form des im Organismus gebildeten physiologisch nicht vorkommenden Pyridinnucleotids 6-ANADP die Aktivität der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase vermindern. Der narkoseverlängernde Effekt des 6-Aminonicotinsäureamids wie auch der Neuroleptica könnte daher durch eine Störung im Pentosephosphatcyclus des ZNS zustande kommen.