Über die Permeation von Xanthinderivaten in Gehirn und Liquor in Abhängigkeit von Lipoidlöslichkeit, Gewebsbindung und Stoffwechsel

Summary

The passage of xanthine derivatives into the CNS was studied and correlated to their lipid solubility, tissue binding and metabolism on rabbits.

Following intravenous injection of methylxanthines, the blood level declines only gradually. The slow passage of theophylline and theobromine into brain and cerebrospinal fluid can be correlated with their low lipid solubility deduced from the partition coefficient between heptane/water. The rapid penetration of caffeine corresponds to its higher lipid solubility. Differences in the equilibrium concentrations between blood, brain and cerebrospinal fluid can be explained by tissue binding. Metabolic products of the methylated xanthines can only be found several hours after the injection.

Investigating the aromatically substituted compounds of oxyethyl-theophylline we found a very rapid decline in the blood concentration after intravenous injection. As far as the rate at which these compounds pass into the CNS is concerned, there are great differences between these substances. Amphetamino-ethyltheophylline penetrates into the brain very rapidly and reaches a concentration several times higher than in blood. When benzylamino-ethyltheophylline is injected the brain concentration hardly reaches the blood level. The brain concentration obtained with nor-ephedrino-ethyltheophylline is very small. The concentrations of all of these substances in cerebrospinal fluid are considerably smaller than their brain concentrations. Soon after injection, metabolic products of these aromatically substituted compounds can be demonstrated. Lipid solubility and tissue binding can explain most of the data concerning differences in distribution. The importance of redistribution into other tissues and metabolism for the rapid decrease of concentration of these substances is discussed.

Zusammenfassung

Die Permeation von Xanthinderivaten in das ZNS in Abhängigkeit von Lipoidlöslichkeit, Gewebsbindung und Stoffwechselverhalten wurde an Kaninchen untersucht.

In der Reihe der Methylxanthine, deren Blutkonzentration nach i.v. Injektion nur sehr allmählich abfällt, entspricht die langsame Permeation von Theophyllin und Theobromin in das Gehirn und den Liquorraum deren niederen Verteilungskoeffizienten, die schnelle Permeation von Coffein dessen höherem Verteilungskoeffizienten. Die sich einstellenden untersehiedlichen Gleichgewichtskonzentrationen zwischen Blut, Gehirn und Liquor lassen sich aus den Bindungsgrößen in diesen Medien erklären, Stoffwechselprodukte sind bei den Methylxanthinen erst nach längerer Versuchszeit nachzuweisen.

Bei den untersuchten aromatisch substituierten Derivaten des Oxy-Äthyltheophyllins fällt die Blutkonzentration nach i.v. Injektion sehr schnell ab. In bezug auf die Permeation in das ZNS verhalten sich diese Substanzen sehr unterschiedlich. Amphetamino-Äthyltheophyllin dringt sehr schnell in das Gehirn ein und erreicht dort das Mehrfache der Blutkonzentration. Benzylamino-Äthyltheophyllin erreicht im Gehirn kaum die Blutkonzentration; noch niedriger sind die bei Nor-Ephedrino-Äthyltheophyllin erhaltenen Werte. Die Liquorkonzentrationen liegen bei diesen Substanzen durchweg beträchtlich niedriger als die Gehirnkonzentrationen. Lipoidlöslichkeit und Gewebsbindung vermögen die meisten Verteilungsdaten zu erklären. Schon sehr bald nach der Injektion lassen sich bei den aromatisch substituierten Verbindungen eine Reihe von Stoffwechselprodukten nachweisen. Die Bedeutung von Rückverteilung in andere Gewebe und Metabolisierung für den schnellen Konzentrationsabfall dieser Substanzen wird erörtert.