The effect of ergotamine on humoral and neuronal actions in the nictitating membrane and the spleen of the cat

  • R. Salzmann
  • W. Pacha
  • M. Taeschler
  • H. Weidmann
Article

Summary

The direct effect of ergotamine and the effect of ergotamine on the responses of the nictitating membrane and the isolated perfused spleen of the cat to drugs and nerve stimulation were investigated and compared with the corresponding effects of phenoxybenzamine.

Medium to high doses of ergotamine (2 to 500 μg i.a.) cause contraction of the nictitating membrane and the spleen. This contraction can be inhibited by phenoxybenzamine. The effect can be explained by direct stimulation of the α-receptors without involving norepinephrine liberation.

Small doses of ergotamine (0.2 to 1 μg i.a. or 1 to 10 μg/kg i.v.) enhance the response of the nictitating membrane to epinephrine, norepinephrine, tyramine and serotonin and also—though less regularly—to sympathetic nerve stimulation. The amount of norepinephrine released into the perfusate from the isolated spleen after nerve stimulation is significantly increased by ergotamine (0.5 to 2 μg/min) but the concomitant organ contractions are not significantly inhibited and may even be enhanced at times. The increase of norepinephrine in the perfusate is best explained by inhibition of norepinephrine re-uptake into the special storage system of the spleen; it is not due to inhibition of enzymatic degradation of the hormone. Therefore, the reinforcement of sympathomimetic responses by ergotamine may be due to the fact that norepinephrine re-uptake is inhibited without the concomitant presence of a sympatholytic action.

In the perfused spleen, phenoxybenzamine shows a sympatholytic action in amounts (0.01 to 0.1 μg/min) that are too small to inhibit norepinephrine reuptake; higher amounts (0.2 to 1 μg/min) are required for the latter effect. This fact explains why phenoxybenzamine in contrast to ergotamine does not reinforce sympathomimetic responses.

Key-Words

Ergotamine Adrenergic System Phenoxybenzamine Nictitating Membrane of the Spinal Cat Isolated Perfused Spleen of the Cat 

Zusammenfassung

Die Eigenwirkung von Ergotamin sowie die Wirkung von Ergotamin auf humorale und neuronale adrenerge Reaktionen an der Nickhaut der Spinalkatze und an der isoliert durchströmten Milz der Katze wurden im Vergleich zu Phenoxybenzamin untersucht.

Ergotamin führt in mittleren bis hohen Dosen (2–500 μg i.a.) zu einer Kontraktion der Nickhaut und der Milz. Diese Wirkung ist mit Phenoxybenzamin hemmbar und auf eine α-Receptorenerregung zurückzuführen; sie ist eine direkte und kommt nicht über eine Noradrenalinfreisetzung zustande.

In niedrigen Dosen (0,2–1 μg i.a. bzw. 1–10 μg/kg i.v.) potenziert Ergotamin die Adrenalin-, Noradrenalin-, Tyramin- und Serotoninreaktionen und — wenn auch weniger zuverlässig — den Sympathicusreizeffekt an der Nickhaut. An der isoliert durchströmten Milz erhöht Ergotamin (0,5–2 μg/min) die nach Nervenreizung im Perfusat bestimmte Noradrenalinmenge signifikant. Die durch Nervenreizung ausgelösten Milzkontraktionen werden nicht nennenswert gehemmt oder in einzelnen Fällen sogar verstärkt. Die Erhöhung des Noradrenalingehalts im Perfusat ist am ehesten Ausdruck einer Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin in die spezifischen Speicher und kommt nicht durch eine Hemmung des fermentativen Abbaus von Noradrenalin zustande. Die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin durch Ergotamin bei gleichzeitig fehlender Sympathicolyse dürfte für die potenzierende Wirkung von Ergotamin auf adrenerge Reaktionen verantwortlich sein.

Phenoxybenzamin wirkt an der Milz bereits in Dosen (0,01 bis 0,1 μg/min) deutlich sympathicolytisch, in denen noch keine Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin gefunden wird; erst höhere Dosen Phenoxybenzamin (0,2 bis 1 μg/min) hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Dieser Befund erklärt, weshalb Phenoxybenzamin im Gegensatz zu Ergotamin keine verstärkende Wirkung auf adrenerge Reaktionen ausübt.

Schlüsselwörter

Ergotamin Adrenerges System Phenoxybenzamin Nickhaut der Spinalkatze Isoliert durchströmte Milz der Katze 

Preview

Unable to display preview. Download preview PDF.

Unable to display preview. Download preview PDF.

References

  1. Anton, A. H., and D. F. Sayre: A study of the factors affecting the aluminum oxide-trihydroxyindole procedure for the analysis of catecholamines. J. Pharmacol. exp. Ther. 138, 360–375 (1962).Google Scholar
  2. Bacq, Z.-M.: Action de l'ergotamine et de l'ergotaminine sur la membrane nictitante. C.R. Soc. Biol. (Paris) 116, 341–342 (1934a).Google Scholar
  3. —— Recherches sur la physiologie et la pharmacologie du système nerveux autonome. IX. Action des alcaloïdes de l'ergot sur la membrane nictitante. Arch. int. Pharmacodyn. 49, 118–123 (1934b).Google Scholar
  4. Bertler, Å., A. Carlsson, and E. Rosengren: A method for the fluorimetric determination of adrenaline and noradrenaline in tissues. Acta physiol. scand. 44, 273–292 (1958).Google Scholar
  5. Bickerton, R. K., W. T. Rockhold, and E. R. Micalizzi: Use of isolated strips of cat spleen for the assay of α-adrenergic blocking compounds. J. Pharmaceutic. Sci. 51, 837–840 (1962).Google Scholar
  6. Blakeley, A. G. H., G. L. Brown, and C. B. Ferry: Pharmacological experiments on the release of the sympathetic transmitter. J. Physiol. (Lond.) 167, 505–514 (1963).Google Scholar
  7. Brown, G. L.: Release of sympathetic transmitter by nerve stimulation. In: Adrenergic mechanisms, pp. 116–130. London: J. and A. Churchill Ltd. 1960.Google Scholar
  8. ——, and C. B. Ferry: The effect of neuronal rest on the output of sympathetic transmitter from the spleen. J. Physiol. (Lond.) 159, 365–380 (1961).Google Scholar
  9. ——, and J. S. Gillespie: The output of sympathetic transmitter from the spleen of the cat. J. Physiol. (Lond.) 138, 81–102 (1957).Google Scholar
  10. Cairncross, K. D., M. W. McCulloch, and F. Mitchelson: The action of protriptyline on peripheral autonomic function. J. Pharmacol. exp. Ther. 149, 365–372 (1965).Google Scholar
  11. Costa, E., D. J. Boullin, W. Hammer, W. Vogel, and B. B. Brodie: Interactions of drugs with adrenergic neurons. Pharmacol. Rev. 18, 577–597 (1966).Google Scholar
  12. Dale, H. H.: On some physiological actions of ergot. J. Physiol. (Lond.) 34, 163–206 (1906).Google Scholar
  13. Dengler, H. J., H. E. Spiegel, and E. O. Titus: Effects of drugs on uptake of isotopic norepinephrine by cat tissues. Nature (Lond.) 191, 816–817 (1961).Google Scholar
  14. Fleckenstein, A., u. H. Bass: Zum Mechanismus der Wirkungsverstärkung und Wirkungsabschwächung sympathomimetischer Amine durch Cocain und andere Pharmaka. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 220, 143–156, (1953).Google Scholar
  15. Folkow, B., J. Häggendal, and B. Lisander: Extent of release and elimination of noradrenaline at peripheral adrenergic nerve terminals. Acta physiol. scand. Suppl. 307, 1–38 (1967).Google Scholar
  16. Gillespie, J. S., and S. M. Kirpekar: Uptake and release of H3 noradrenaline by the splenic nerves. J. Physiol. (Lond.) 178, 44P-45P (1965a).Google Scholar
  17. —— —— The inactivation of infused noradrenaline by the cat spleen. J. Physiol. (Lond.) 176, 205–227 (1965b).Google Scholar
  18. Graça Fernandes da, M., u. W. Osswald: Einfluß von Ergotamin und Pentobarbital auf die Blutdruck- und Nickhautwirkungen von Noradrenalin und Tyramin. Med. Pharmacol. exp. 17, 65–71 (1967).Google Scholar
  19. Haefely, W., A. Hürlimann u. H. Thoenen: Scheinbar paradoxe Beeinflussung von peripheren Noradrenalinwirkungen durch einige Thymoleptica. Helv. physiol. pharmacol. Acta 22, 15–33 (1964).Google Scholar
  20. Innes, I. R.: Identification of the smooth muscle excitatory receptors for ergot alkaloids. Brit. J. Pharmacol. 19, 120–128 (1962).Google Scholar
  21. Kirpekar, S. M., and P. Cervoni: Effect of cocaine, phenoxybenzamine and phentolamine on the catecholamine output from spleen and adrenal medulla. J. Pharmacol. exp. Ther. 142, 59–70 (1963).Google Scholar
  22. Koelle, B.: Neurohumoral transmission and the autonomic nervous system. In Goodman, L. S., and A. Gilman: The pharmacological basis of therapeutics, third edition, pp. 399–440. New York: The MacMillan Company 1965.Google Scholar
  23. Malorny, G., u. G. Orzechowski: Untersuchungen über die Wirkungsweise der Sympathicomimetica. III. Über die ephedrinähnliche Wirkung der Secalealkaloide Ergotamin und Ergometrin. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 196, 253–259 (1940).Google Scholar
  24. Orzechowski, G., W. Gronemeyer u. G. Malorny: Untersuchungen über die Wirkungsweise der Sympathicomimetica. I. Sympathicolytische Wirkung großer Dosen von Veritol. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 196, 237–244 (1940).Google Scholar
  25. Rosenblueth, A.: The action of certain drugs on the nictitating membrane. Amer. J. Physiol. 100, 443–446 (1932).Google Scholar
  26. Rothlin, E.: Über das Ergotamin, ein spezifisch wirksames Alkaloid aus dem Mutterkorn. Schweiz. med. Wschr. 52, 978–981 (1922).Google Scholar
  27. ——, u. A. Cerletti: Untersuchungen über die Kreislaufwirkung des Ergotamin. Helv. physiol. pharmacol. Acta 7, 333–370 (1949).Google Scholar
  28. Saad, K.: The effect of drugs on the isolated splenic capsule of man and other animals. Quart. J. Pharm. 8, 31–38 (1935).Google Scholar
  29. Salzmann, R., W. Pacha u. H. Weidmann: Der Einfluß von Ergotamin auf humorale und neuronale Wirkungen an der Nickhaut und an der Milz der Katze. Helv. physiol. pharmacol. Acta 25, 433–435 (1967).Google Scholar
  30. --, u. H. Weidmann: Die Wirkung von Ergotamin auf humorale und neuronale Effekte an der Nickhaut der Katze. Helv. physiol. pharmacol. Acta 24, C117 (1966).Google Scholar
  31. Sigg, E. B., L. Soffer, and L. Gyermek: Influence of imipramine and related psychoactive agents on the effect of 5-hydroxytryptamine and catecholamines on the cat nictitating membrane. J. Pharmacol. exp. Ther. 142, 13–20 (1963).Google Scholar
  32. Smith, C. B.: Relaxation of the nictitating membrane of the spinal cat by sympathomimetic amines. J. Pharmacol. exp. Ther. 142, 163–170 (1963).Google Scholar
  33. Thoenen, H., A. Hürlimann, and W. Haefely: Removal of infused norepinephrine by the cat's spleen; mechanism of its inhibition by phenoxybenzamine. Experientia (Basel) 19, 601–602 (1963a).Google Scholar
  34. —— —— —— The effect of postganglionic sympathetic stimulation on the isolated, perfused spleen of the cat. Helv. physiol. pharmacol. Acta 21, 17–26 (1963b).Google Scholar
  35. —— —— —— Wirkungen von Phenoxybenzamin, Phentolamin und Azapetin auf adrenergische Synapsen der Katzenmilz. Helv. physiol. pharmacol. Acta 22, 148–161 (1964a).Google Scholar
  36. —— —— —— Dual site of action of phenoxybenzamine in the cat's spleen: blockade of α-adrenergic receptors and inhibition of re-uptake of neurally released norepinephrine. Experientia (Basel) 20, 272–273 (1964b).Google Scholar
  37. -- -- -- Mechanismus der Beeinflussung von Wirkungen endogenen und exogenen Noradrenalins durch Thymoleptica. Helv. physiol. pharmacol. Acta 22, C48 (1964c).Google Scholar
  38. —— —— —— Mode of action of imipramine and 5-(3′-Methylamino-propyliden)-dibenzo[a,e]cyclohepta[1,3,5]trien hydrochloride (Ro 4-6011), a new antidepressant drug, on peripheral adrenergic mechanisms. J. Pharmacol. exp. Ther. 144, 405–414 (1964d).Google Scholar
  39. —— —— —— The effect of sympathetic nerve stimulation on volume, vascular resistance, and norepinephrine output in the isolated perfused spleen of the cat, and its modification by cocaine. J. Pharmacol. exp. Ther. 143, 57–63 (1964e).Google Scholar
  40. —— —— —— On the mode of action of chlorpromazine on peripheral adrenergic mechanisms. Int. J. Neuropharmacol. 4, 79–89 (1965).Google Scholar
  41. Udenfriend, S.: Fluorescence assay in biology and medicine, p. 158. New York-London: Academic Press 1964.Google Scholar
  42. Weidmann, H., et M. Taeschler: Influence des substances antimigraineuses sur les effets des catécholamines, de la sérotonine et de la stimulation des nerfs sympathiques. In: Symposium International sur les Céphalées Vasculaires, pp. 33–40. 15.–16. 10. 1966, St-Germain-en-Laye, France; Ed. Sandoz S. A., Expansion Scientifique Française, Paris 1967.Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag 1968

Authors and Affiliations

  • R. Salzmann
    • 1
  • W. Pacha
    • 1
  • M. Taeschler
    • 1
  • H. Weidmann
    • 1
  1. 1.Medizinisch-Biologische Forschungsabteilung der Sandoz AGBasel

Personalised recommendations