Advertisement

Untersuchungen über Wechselwirkungen zwischen Digitoxigenin, Noradrenalin und Calcium unter Hypothermiebedingungen an isolierten Präparaten aus Säugetierherzen

  • G. Kuschinsky
  • H. Porzig
  • H. Scholz
Article

Zusammenfassung

1. Es wurde die negativ inotrope Wirkung von Noradrenalin untersucht, die sich nach Vorbehandlung mit Herzglykosiden bei Hypothermie (29–27°C) an isolierten, elektrisch gereizten Präparaten aus Herzen verschiedener Säugetiere beobachten läßt. Vorwiegend wurden Trabekel aus Kalbsherzen verwendet, die sich als besonders empfindlich für diesen Effekt erwiesen. An den anderen untersuchten Präparaten ließ sich die Wirkung entweder überhaupt nicht (Meerschweinchen- und Kaninchenvorhof) oder nicht regelmäßig reproduzieren (Schafsvorhof und -ventrikel), oder die Enpfindlichkeit war gering (Meerschweinchen- und Kaninchenventrikel).

2. Die Stärke des Effektes war sowohl von der Noradrenalin- wie auch der Digitaliskonzentration abhängig. Er ließ sich durch Propranolol, aber nicht durch Atropin aufheben. In Konzentrationen über 2 · 10−6 g/ml wirkte Noradrenalin beim Kalb in einem Teil der Fälle schon ohne Vorbehandlung mit Digitoxigenin unter Hypothermie negativ inotrop.

3. Die gleichen Wirkungen wie nach Digitoxigenin ließen sich mit Noradrenalin (10−6 g/ml oder weniger) nach Erhöhung der Calciumkonzentration von 1,8 auf 3,6–7,2 mM/l auslösen.

4. Die kardiodepressive Wirkung von Noradrenalin am digitoxigeninvorbehandelten Ventrikeltrabekelpräparat von Kalbs- und Schafsherzen war bei Frequenzen unter 0,5 Hz nicht mehr nachzuweisen.

5. Die deutliche Verkürzung der Anstiegszeit nach Noradrenalin unter den Bedingungen der Hypothermie und Vorbehandlung mit Digitalis bzw. Erhöhung der Calciumkonzentration wurde nicht durch entsprechende Steigerung der Anstiegssteilheit ausgeglichen oder übertroffen.

6. Sowohl bei 35° als auch bei 27°C kam es nach Noradrenalin bei digitalisvorbehandelten Präparaten zu einer Verkürzung der Aktionspotentialdauer um 20–30%, die bei 27°C der Verkürzung der Anstiegszeit parallel ging.

7. Als Erklärung wird ein Membraneffekt für wahrscheinlich gehalten. Eine Zunahme des Auswärtsstroms (Erhöhung der K-Permeabilität?) nach Noradrenalin, die für die Beschleunigung der Repolarisation verantwortlich sein könnte, müßte dann zu einer Verminderung der Spannungsentwicklung führen, wenn bereits durch die Vorbehandlung die maximal mögliche Steigerung der Anstiegssteilheit erreicht worden ist.

Schlüsselwörter

Myokardkontraktilität Digitoxigenin Noradrenalin Hypothermie Aktionspotential 

Interaction of digitoxigenin, norepinephrine and calcium during hypothermia in isolated mammalian heart preparations

Summary

1. Our experiments were performed in order to study the negative inotropic response to norepinephrine (NE) after pretreatment with digitoxigenin during hypothermia (29–27°C). We used isolated electrically driven mammalian heart preparations of different species. Ventricular trabeculae of calf hearts proved to be very sensitive to the effect of NE mentioned above. Guinea pig and rabbit atria were insensitive. Guinea pig ventricle strips and rabbit papillary muscle were only slightly responsive. Sheep heart preparations varied in their response. Negative inotropic as well as positive inotropic effects were observed under the same conditions in different muscles.

2. The magnitude of the cardiodepressive action of NE varied with the concentrations of NE and digitoxigenin applied. The effect was abolished by propranolol, a β-receptor blocking agent, but not by atropine. During hypothermia concentrations of NE higher than 2 · 10−6 g/ml exerted, in some cases, a negative inotropic action in calf heart preparations, even in the absence of digitoxigenin.

3. Raising the concentration of Ca in the bathing fluid to 3.6–7.2 mM/l (normal Ca content of the Tyrode solution 1.8 mM/l) influenced the effect of NE in the same way as digitoxigenin.

4. The frequency of stimulation had a considerable influence on the cardiodepressive action of NE in trabeculae of calf and sheep hearts treated with digitoxigenin. The effect disappeared at low frequencies (0.3/sec).

5. Pretreatment with digitoxigenin or raising external Ca concentration resulted in a marked increase in the rate of tension development (dp/dt) during hypothermia. The time to peak tension remained nearly unchanged. Under these conditions NE caused neither an additional increase nor a considerable decrease of dp/dt, but shortened the time to peak tension thus causing the negative inotropic reaction.

6. NE administered to muscles treated with digitalis shortened the action potential (AP) by 20–30% at 35° and 27°C. At 27°C there seemed to be a correlation between shortening of the time to peak tension and AP-duration (50% repolarisation phase).

7. These data suggest an effect on the cardiac muscle cell membrane. An increase in the outward current (increase in potassium permeability?) after NE administration may be responsible for the increase in the rate of repolarisation. This may be the cause for the reduced tension development, provided pretreatment had already maximally affected dp/dt under these conditions.

Key-Words

Myocardial Contractility Digitoxigenin Norepinephrine Hypothermia Action potential 

Preview

Unable to display preview. Download preview PDF.

Unable to display preview. Download preview PDF.

Literatur

  1. Blinks, J. R., and J. Koch-Weser: Physical factors in the analysis of the actions of drugs on myocardial contractility. Pharmacol. Rev. 15, 531 (1963).Google Scholar
  2. Brady, A. J.: Excitation and excitation-contraction coupling in cardiae muscle. Ann. Rev. Physiol. 26, 341 (1964).Google Scholar
  3. Cotten, M. de V., and T. Cooper: Blockade of the positive inotropic action of norepinephrine by cardiac glycosides in the dog during hypothermia. J. Pharmacol. exp. Ther. 136, 97 (1962).Google Scholar
  4. ——, and J. I. Moore: Relationships among cardiac inotropic responses to norepinephrine and cardiac and blood concentrations of H3-norepinephrine during hypothermia. J. Pharmacol. exp. Ther. 155, 231 (1967).Google Scholar
  5. Dudel, J., u. W. Trautwein. Elektrophysiologische Messungen zur Strophanthinwirkung am Herzmuskel. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 232, 393 (1958).Google Scholar
  6. Furchgott, R. F., W. Sleator, and T. de Gubareff: Effects of acetylcholine and epinephrine on the contractile strength and action potential of electrically driven guinea pig atria. J. Pharmacol. exp. Ther. 129, 405 (1960).Google Scholar
  7. Glitsch, H. G., H. G. Haas, and W. Trautwein: The effect of adrenaline on the K and Na fluxes in the frog's atrium. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 250, 59 (1965).Google Scholar
  8. Godfraind, T., and A. Godfraind-de Becker: The action of oubain on the response of the isolated guinea-pig auricles to catecholamines in relation with its chronotropic and inotropic effects. Arch. int. Pharmacodyn. 158, 453 (1965).Google Scholar
  9. Heeg, E., G. Kuschinsky u. H. Lüllmann: Über den Einfluß von Digitoxigenin auf das Aktionspotential des Vorhofs euthyreoter und hyperthyreoter Meerschweinchen bei experimentellen Insuffizienzformen. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 242, 134 (1961).Google Scholar
  10. Hoffman, B. F., and E. E. Suckling: Effect of several cations on transmembrane potentials of cardiac muscle. Amer. J. Physiol. 186, 317 (1956).Google Scholar
  11. Kassebaum, D. G.: Electrophysiological effects of strophanthin in the heart. J. Pharmacol. exp. Ther. 140, 329 (1963).Google Scholar
  12. Kavaler, F., and M. Morad: Paradoxial effects of epinephrine on excitation-contraction coupling in cardiac muscle. Circulat. Res. 18, 492 (1966).Google Scholar
  13. Klaus, W., u. G. Kuschinsky: Über die Wirkung von Digitoxigenin auf den cellulären Calcium-Umsatz im Herzmuskelgewebe. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 244, 237 (1962).Google Scholar
  14. Kruta, V., et R. Zadina: Recherches sur la pharmacodynamie du muscle cardiaque. I. Influence de l'adrénaline et de la tyramine sur la contraction du myocarde. Arch. int. Pharmacodyn. 59, 198 (1938).Google Scholar
  15. Kukovetz, W. R., and G. Pöch: Relationship between metabolic and mechanic adrenergic stimulation of the heart under conditions of small dosage, low calcium, hypothermia and ouabain. Biochem. Pharmacol. 16, 1429 (1967).Google Scholar
  16. Lee, K. S., D. H. Yu, D. I. Lee, and R. Burstein: The influence of potassium and calcium on the effect of ouabain on cat papillary muscle. J. Pharmacol. exp. Ther. 132, 139 (1961).Google Scholar
  17. Logan, M. E., and M. de V. Cotten: Influence of ouabain on the positive inotropic responses to norepinephrine in isolated guinea-pig and dog heart preparations at 37° and 27°C. J. Pharmacol. exp. Ther. 155, 242 (1967).Google Scholar
  18. Lüllmann, H., and W. Holland: Influence of ouabain on an exchangeable calcium fraction, contractile force and resting tension of guinea pig atria. J. Pharmacol. exp. Ther. 137, 186 (1962).Google Scholar
  19. Mayer, S. E., M. de V. Cotten, and N. C. Moran: Dissociation of the augmentation of cardiac contractile force from the activation of myocardial phosphorylase by catecholamines. J. Pharmacol. exp. Ther. 139, 275 (1963).Google Scholar
  20. Moore, J. I., and M. de V. Cotten: Cardiovascular function, oxygen extraction and labile nucleotide content of cardiac muscle during norepinephrine induced depression of digitalized, hypothermic dog heart muscle. J. Pharmacol. exp. Ther. 152, 488 (1966).Google Scholar
  21. Moore, J. I., and M. de V. Cotten: Influence of norepinephrine and ouabain on cardiac muscle mechanics during hypothermia. J. Pharmacol. exp. Ther. 155, 250 (1967).Google Scholar
  22. Müller, P.: Ouabain effects on cardiac contraction, action potential and cellular potassium. Circulat. Res. 17, 46 (1965).Google Scholar
  23. Rahn, K. H., u. H. Reuter: Die Wirkung von β-Receptoren blockierenden Substanzen auf die durch Adrenalin gesteigerte 42K-Abgabe des Meerschweinchenvorhofs. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 253, 484 (1966).Google Scholar
  24. Reiter, M., u. H. G. Schöber: Die positiv inotrope Adrenalinwirkung auf den Meerschweinchen-Papillarmuskel bei Variation der äußeren Calcium- und Natriumkonzentration. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 250, 9 (1965).Google Scholar
  25. Reuter, H.: Über die Wirkung von Adrenalin auf den cellulären Ca-Umsatz des Meerschweinchenvorhofs. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 251, 401 (1965).Google Scholar
  26. Siegel, I. H., and E. H. Sonnenblick: Isometric time-tension relationship as an index of myocardial contractility. Circulat. Res. 12, 597 (1963).Google Scholar
  27. Sleator, W., R. F. Furchgott, T. de Gubareff, and V. Krespi: Action potentials of guinea pig atria under conditions which alter contraction. Amer. J. Physiol. 206, 270 (1964).Google Scholar
  28. Sonnenblick, E. H.: Force-velocity relations in mammalian heart muscle. Amer. J. Physiol. 202, 931 (1962).Google Scholar
  29. —— Active state in heart muscle. Its delayed onset and modification by inotropic agents. J. gen. Physiol. 50, 661 (1967).Google Scholar
  30. Trautwein, W.: Generation and conduction of impulses in the heart as affected by drugs. Pharmacol. Rev. 15, 277 (1963).Google Scholar
  31. ——, u. R. F. Schmidt: Zur Membranwirkung des Adrenalins an der Herzmuskelfaser. Pflügers Arch. ges. Physiol. 271, 715 (1960).Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag 1968

Authors and Affiliations

  • G. Kuschinsky
    • 1
  • H. Porzig
    • 1
  • H. Scholz
    • 1
  1. 1.Pharmakologisches Institut der Universität MainzGermany

Personalised recommendations