Über Beziehungen zwischen der Elektronenverteilung in Monoguanylhydrazonen und ihrer pharmakologischen Wirkung

  • Ernst Mutschler
  • Helga Scherf
  • Peter Voss
  • Otmar Wassermann
Article

Zusammenfassung

Eine Reihe von Guanylhydrazonen aromatischer und aromatisch-aliphatischer Aldehyde und Ketone wurde synthetisiert, ihre Dissoziationskonstanten durch potentiometrische Titration bestimmt und ihre Wirksamkeit an isolierten Vorhöfen von Ratten und Meerschweinchen, am Blutdruck von Meerschweinchen und Katzen sowie an der Nickhaut der Katze untersucht.

Am isolierten Vorhof wirken die p-Hydroxy-Derivate GH I–III und, etwas schwächer, die Methoxy-Derivate GH V und VI positiv inotrop und chronotrop (5 · 10−5 bis 5 · 10−4 molar), die Wirkung wird durch Reserpin und β-Blocker aufgehoben, sie ist indirekt sympathomimetisch. Die am Phenylring Methyl- bzw. Chlor-substituierten Derivate GH VII–XII wirken negativ inotrop. Auf den Blutdruck wirken nur die Derivate GH I–VI pressorisch (5 · 10−6 bis 5 · 10−5 Mol/kg i.v.), an der Nickhaut der Katze bewirken diese eine langanhaltende Kontraktion. Reserpin hebt diese Effekte auf, Cocain aber nicht. Die Berechnung der Elektronendichte in den Molekülen (Hückel-Molekular-Orbital-Methode) ergibt einen Zusammenhang zwischen der indirekt sympathomimetischen Wirkung und der hohen Elektronendichte am Stickstoff der Seitenkette \(\left( { - \mathop N\limits_H^ + = C_\backslash ^/ } \right)\)einerseits und von Gruppen mit relativem Elektronenmangel (δ+) in 4-Stellung zur Seitenkette andererseits.

Summary

A series of guanylhydrazones of aromatic and aromatic-aliphatic aldehydes and ketones has been synthesized. The dissociation constants of the compounds synthesized were determined by means of potentiometric titration. Their biological activity was tested on isolated guinea-pig and rat atria, on blood pressure (cat and of guinea-pig) and on the cat's nictitating membrane.

On isolated atria the p-hydroxy derivatives GH I–III show positive intropic and chronotropic activity (5 · 10−5 bis 5 · 10−4 M). The corresponding methoxy derivatives GH V and VI are somewhat less active. This effect, which may be considered as an indirectly sympathomimetic action, is abolished by β-adrenergic blocking agents. The methyl- and chlorine-substituted derivates GH VII–XII possess negative inotropic properties. Only the derivatives GH I–VI increase arterial blood pressure (5 · 10−6 to 5 · 10−5 M/kg, i.v.). On the cat's nictitating membrane these compounds provoke a long-lasting contraction. These effects are antagonized by reserpine, although not by cocaine. Calculation of the charge distribution in the molecules (molecular orbital method according to Hückel) indicates a relationship between the indirect sympathomimetic action and the high electron density at the nitrogen atom of the side-chain \(\left( { - \mathop N\limits_H^ + = C_\backslash ^/ } \right)\)and the relative electron deficiency (δ+) of substituents in position 4 to the side-chain.

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Literatur

  1. Albert, A., and E. P. Serjeant: Ionization constants of acids and bases. New York: John Wiley & Sons, Inc. 1962.Google Scholar
  2. Halbach, R., G. Kuschinsky, E. Mutschler u. U. Wollert: Über einen Unterschied in der Art der Herzwirksamkeit von Mono- und Bisguanylhydrazonen. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 252, 387 (1966).Google Scholar
  3. Krüger-Thiemer, E., u. R. Hansen: Arzneimittel-Forsch. (im Druck).Google Scholar
  4. Kuschinsky, G., H. Lüllmann, E. Mutschler u. U. Wollert: Beziehungen zwischen der Struktur von Bisguanylhydrazonen und der Art ihrer Herzwirksamkeit. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 251, 153 (1965).Google Scholar
  5. Mulliken, R. S.: Electronic structures of polyatomic molecules and valence. VI. On the method of molecular orbitals. J. chem. Phys. 3, 375 (1935).Google Scholar
  6. Pullman, B., and A. Pullman: Quantum Biochemistry. New York, London: Intersci. publ. 1963.Google Scholar
  7. Schümann, H.-J., u. E. Weigmann: Über den Angriffspunkt der indirekten Wirkung sympathicomimetischer Amine. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 240, 275 (1960).Google Scholar
  8. Streitwieser, A., jr.: Molecular orbital theory for organic chemists. Sec. print. New York, London: John Wiley & Sons, Inc. 1962.Google Scholar
  9. Thiele, J., u. R. Bihan: Kondensationsprodukte des Aminoguanidins mit aromatischen Aldehyden und Ketonen. Justus Liebigs Ann. Chem. 302, 304 (1898).Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag 1967

Authors and Affiliations

  • Ernst Mutschler
    • 1
    • 2
  • Helga Scherf
    • 1
  • Peter Voss
    • 1
  • Otmar Wassermann
    • 1
  1. 1.Institut für PharmakologieUniversität KielGermany
  2. 2.Pharmazeutisches Institut der Universität MainzGermany

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