Zur Optimierung eines Rückkopplungsmechanismus für zusätzliche Tumorschädigung nach vorausgegangener Stoßtherapie

Die bisher beobachteten Einzelfälle von Spontanheilungen ... zur Gesetzmäßigkeit zu machen, ist das Ziel der experimentellen Krebsforschung. (G. Domagk)

Summary

In-vivo conditions are discussed which may lead to a selective increase in the death of tumor cells by a feedback or chain reaction analogous to a concept formulated in 1965. It has been shown with in-vitro experiments that cancer cells lyzed by initial therapy induce the death of other cancers cells. The liberation and particularly the activation of lysosomal enzymes from lyzing cancer cells increase rapidly at hydrogen ion concentrations below pH 7; these reactions are additionally enhanced by hyperthermia. In-vitro experiments on Ehrlich ascites tumor cells, which have a moderately high content of lysosomal enzymes, have indicated that for the induction of the chain reaction at a hyperthermia of 40° for 300 min with a primary tumor cell lysis of L₁=40%, the hydrogen ion concentration of the tumor tissue should be at least around pH 6.4. Sufficiently high glucose and lactic acid concentrations to lower the pH of the tumor tissue to the extent required can be obtained in-vivo by prolonged infusions of glucose.

In-vitro experiments are described which allow an estimation of the time-lag prior to liberation of active lysosomal enzymes. An attraction of cells with high lysosomal content (phagocytes) into the acidified tumor may contribute in establishing optimal conditions for the final therapeutic effect of the mechanisms discussed.

The chain reaction observed which leads to cell death in tissues with low pH may also play a role in the mechanism of inflammation.

Zusammenfassung

Konkrete, in vivo verträgliche Bedingungen für die Realisierung eines 1965 angegebenen Prinzips zur selektiven Vergrößerung der Schädigungsrate in Tumoren durch einen Rückkopplungsmechanismus bzw. eine Art Kettenreaktion werden besprochen. Die Einstellung dieser Bedingungen führt dazu, daß — wie durch in vitro-Messungen gezeigt wird —, die von einem primären Therapiestoß beliebiger Art (!) getöteten Krebszellen die Vernichtung weiterer Krebszellen bewirken. Zur Auslösung der sekundären Tumorschädigung werden zwei Tatsachen ausgenutzt: 1. die Freisetzung und besonders die Aktivierung von lysosomalen Enzymen aus labilisierten bzw. absterbenden Krebszellen nimmt bei Werten pH<7 sehr schnell zu; 2. Hyperthermie-Temperaturen verstärken den Cytolysevorgang. Aus in vitro-Messungen an Ehrlich-Mäuse-Ascites-Krebszellen, die einen relativ niedrigen Gehalt an lysosomalen Enzymen haben, ergibt sich, daß für die Einleitung der Kettenreaktion bei 40° C — 300 min — Hyperthermie und einer primären Krebszellen-Abtötungsquote von L₁=40% eine Übersäuerung des Krebsgewebes auf mindestens pH=6,4 notwendig ist. In vivo gelingt eine so starke selektive Übersäuerung des Tumorgewebes bei Programmierung der i.v.-Dauerinfusion von Glucose für stationär möglichst hohe Glucose- und Milchsäure-Konzentrationen im Tumor. — In vitro-Messungen über die Größe der Freisetzungszeit der aktiven Enzyme aus den Lysosomen, Hinweise zur Anlockung lysosomenreicher Zellen in das hochübersäuerte Tumorvolumen und in einem Anhang mitgeteilte theoretische Überlegungen sind weitere Beiträge zur Optimierung des besprochenen Therapie-Endschrittes.

Die entdeckte Kettenreaktion der Zellschädigung im übersäuerten Gewebe, die durch Anlockung lysosomenreicher Zellen (Phagocyten) verstärkt wird, dürfte auch beim normalen Entzündungsgeschehen sehr wesentlich beteiligt sein.