Summary
The administration of a single oral dose of 320 mg/kg body wt. N-nitrosomorpholine (NNM) to 62 Sprague-Dawley rats resulted in neoplastic and preneoplastic changes in different organs, especially in liver and kidney. After a lag period of 4 weeks, nearly all experimental animals developed preneoplastic (clear cell, acidophilic, basophilic, mixed cell) foci of the liver parenchyma. Sporadically, small neoplastic nodules were found in the liver as early as 4 weeks after the beginning of the experiment. After a lag period of 1–2 years, 4 of 13 rats showed multiple neoplastic hepatic nodules and one animal a hepatocellular carcinoma. The bile ductules of some animals responded to the carcinogen by forming mocous cholangiofibroses and cystic cholangiomas. After long lag periods, large cholangiofibromas were found in two experimental animals. One or two years after application of the carcinogen, many animals developed epithelial (clear cell, acidophilic, chromophobic, basophilic, oncocytic) kidney tumors, often cystic. Pathologically changed (clear cell, chromophobic, basophilic, oncocytic) tubules are regarded as precursors of the epithelial tumors. The altered tubules appear for the first time at about half a year after application of the carcinogen. Apart from multiple cysts of the liver and kidneys some pancreatic cysts developed in two animals. In addition, two mesenchymal kidney tumors, one malignant neurinoma, two subcutaneous fibromas, one fibroadenoma, and one squamous cell carcinoma of the skin were observed.
Zusammenfassung
Die einmalige orale Gabe von 320 mg/kg Körpergewicht N-Nitrosomorpholin (NNM) an 62 männliche Sprague-Dawley-Ratten führte zu präneoplastischen und neoplastischen Veränderungen in verschiedenen Organen, besonders in Leber und Nieren. Im Leberparenchym bildeten sich nach einer Latenzzeit von 4 Wochen bei nahezu allen Versuchstieren präneoplastische (klarzellige, acidophile, basophile, gemischtzellige) Herde aus. Vereinzelt waren nach 4 Wochen schon kleine neoplastische Knötchen in der Leber zu beobachten. Nach einer Latenzzeit von 1–2 Jahren entwickelten 4 von 13 Ratten multiple neoplastische Knoten, 1 Tier zeigte ein hepatocelluläres Carcinom. Die Gallengänge reagierten bei einem Teil der Tiere mit Ausbildung von verschleimenden Cholangiofibrosen und cystischen Cholangiomen. Bei 2 Tieren fanden sich nach langen Latenzzeiten ausgedehnte Cholangiofibrome. In den Nieren entwickelten sich 1–2 Jahre nach der Carcinogengabe epitheliale (klarzellige, acidophile, chromophobe, basophile, onkocytäre) Tumoren, die z. T. cystisch gebaut waren. Als Vorstufe der Nierenepitheliome fassen wir charakteristisch veränderte (klarzellige, chromophobe, basophile, onkocytäre) Tubuli auf, deren Ausbildung etwa ein halbes Jahr nach Versuchsbeginn einsetzt. Bei 2 Versuchstieren traten neben multiplen Leber- und Nierencysten einzelne Pankreascysten auf. Außerdem wurden 2 mesenchymale Nierentumoren, 1 malignes Neurinom des N. oculomotorius, 2 subcutane Fibrome, 1 Fibroadenom und 1 Plattenepithelcarcinom der Haut beobachtet.
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Literatur
Althoff, J., Wilson, R., Cardesa, A., Pour, P.: Comparative studies of neoplastic response to a single dose of nitroso compounds. III. The effect of N-nitrosopiperidine and N-nitrosomorpholine in Syrian golden hamsters. Z. Krebsforsch. 81, 251–259 (1974)
Bannasch, P.: The cytoplasm of hepatocytes during carcinogenesis. Electron-and light microscopical investigations of the nitrosomorpholine-intoxicated rat liver. In: Recent Results in Cancer Research, Vol. 19, pp. 1–105. Berlin, heidelberg, new York: Springer 1968
Bannasch, P.: Carcinogen-induced cellular thesaurismoses and neoplastic cell transformation. Rec. Res. Cancer Res. 44, 115–126 (1974)
Bannasch, P.: Die Cytologie der Hepatocarcinogenese. In: handbuch der allgemeinen Pathologie. H. W. Altmann et al. (Hrsg.), Vol. VI, Teil 7, pp. 123–276. Berlin, Heidelberg, New York: Springer 1975
Bannasch, P.: Cytology and cytogenesis of neoplastic (hyperplastic) hepatic nodules. Cancer Res. 36, 2555–2562 (1976)
Bannasch, P.: Cellular and subcellular pathology of liver carcinogenesis. In: Primary liver tumors (eds.: H. Remmer et al.), pp. 87–111, Lancaster: MTP Press 1978a
Bannasch, P.: Sequential cellular alterations during hepatocarcinogenesis. In: Rat hepatic neoplasia P. Newberne and W. H. Butler (eds.), pp. 58–89. Cambridge, London: MIT Press 1978b
Bannasch, P., Hacker, H. J., Mayer, D.: Early biological markers during liver carcinogenesis. Arch. Toxicol. Suppl. 2, 145–155 (1979)
Bannasch, P., Krech, R., Zerban, H.: Morphogenese und Mikromorphologie epithelialer Nierentumoren bei Nitrosomorpholin-vergifteten Ratten. II. Tubuläre Glykogenose und die Genese von klaroder acidophilzelligen Tumoren. Z. Krebsforsch. 92, 63–86 (1978a)
Bannasch, P., Krech, R., Zerban, H.: Morphogenese und Mikromorphologie epithelialer Nierentumoren bei Nitrosomorpholin-vergifteten Ratten. III. Onkocytentubuli und Onkocytome. Z. Krebsforsch. 92, 87–104 (1978b)
Bannasch, P., Massner, B.: Histogenese und Cytogenese von Cholangiofibromen und Cholangiocarcinomen bei Nitrosomorpholin-vergifteten Ratten. Z. Krebsforsch. 87, 239–255 (1976)
Bannasch, P., Müller, H.A.: Lichtmikroskopische Untersuchungen über die Wirkung von N-Nitrosomorpholin auf die Leber von Ratte und Maus. Arzneim. Forsch. (Drug. Res.) 14, 805–814 (1964)
Bannasch, P., Reiss, W.: Histogenese und Cytogenese cholangiocellulärer Tumoren bei Nitrosomorpholin-vergifteten Ratten. Zugleich ein Betrag zur Morphogenese der Cystenleber. Z. Krebsforsch. 76, 193–215 (1971)
Bannasch, P., Schacht, U., Storch, E.: Morphogenese und Mikromorphologie epithelialer Nierentumoren bei Nitrosomorpholin-vergifteten Ratten. I. Induktion und Histologie der Tumoren Z. Krebsforsch. 81, 311–331 (1974)
Bannasch, P., Schacht, U., Weidner, R., Storch, E.: Morphogenese und Mikromorphologie basophiler und onkocytärer Nierentumoren bei Nitrosamin-vergifteten Ratten. Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 55, 665–670 (1971)
Chou, S.T., Gibson, J.B.: A comparative histochemical study of rat livers in alpha-naphthyl-iso-thiocyanate (ANIT) and dl-ethionine intoxication. J. Pathol. 108, 73–83 (1972)
Druckrey, H., Preussmann, R., Ivankovic, S., Schmähl, D.: Organotrope carcinogene Wirkung bei 65 verschiedenen N-Nitroso-Verbindungen an BD-Ratten. Z. Krebsforsch. 69, 103–210 (1967)
Druckrey, H., Preussmann, R., Schmähl, D., Müller, M.: Chemische Konstitution und carcinogene Wirkung bei Nitrosaminen. Naturwissenschaften 48, 134–135 (1961)
Greenblatt, M., Mirvish, S., So, B.T.: Nitrosamine studies: Induction of lung adenomas by concurrent administration of sodium nitrite and secondary amines in Swiss mice. J. Nat. Cancer Inst. 46, 1029–1034 (1971)
Haas, H., Mohr, U., Krüger, F.W.: Comparative studies with different doses of N-nitrosomorpholine, N-nitrosopiperidine, N-nitrosomethylurea, and dimethylnitrosamine in Syrian golden hamsters. J. Nat. Cancer Inst. 51, 1295–1301 (1973)
Hard, G.-C.: Tumours of the kidney, renal pelvis and ureter. In: Pathology of tumours in laboratory animals, Vol. I, tumours of the rat, part 2, V.S. Turusov (ed.), pp. 73–102. Lyon: International Agency for Research on Cancer 1976
IARC Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans, Vol. 17: Some N-nitroso compounds Lyon: International Agency for Research on Cancer 1978
Kann, J., Spiegelhalder, B., Eisenbrand, G., Preussmann, R.: Occurence of volatile N-nitrosamines in animal diets. Z. Krebsforsch. 90, 321–323 (1977)
Lijinsky, W., Taylor, H.W.: Increased carcinogenicity of 2,6-dimethyl-nitrosomorpholine compared with nitrosomorpholine in rats. Cancer Res. 35,2123–2125 (1975)
Magee, P.N., Barnes, J.M.: Induction of kidney tumours in the rat with dimethylnitrosamine (N-nitrosodimethylamine). J. Pathol. Bacteriol. 84, 19–31 (1962)
Mohr, U., Reznik, G., Reznik-Schüller, H.: Carcinogenic effects of N-nitrosomorpholine and N-nitrosopiperidine on European hamster (Cricetus cricetus). J. Nat. Cancer Inst. 53, 231–237 (1974)
Murphy, G.P., Mirand, E.A., Johnsten, G.S., Schmidt, J.D., Scott, W.N.: Renal tumors induced by a single dose of dimethylnitrosamine: morphologic, functional, enzymatic, and hormonal characterization. Invest. Urol. 4, 39–56 (1966)
Newberne, P.M., Shank, R.C.: Induction of liver and lung tumours in rats by the simultaneous administration of sodium nitrite and morpholine. Fd. Cosmet. Toxicol. 11, 819–825 (1973)
Peristianis, G.C., Austwick, P.K.C., Carter, R.L.: An ultrastructural investigation of nephrotoxicity in rats induced by feeding cultures of Penicillium verrucosum var. Cyclopium. Virchows Archiv Cell Pathol. 28, 321–337 (1978)
Pliss, G.B., Khudoley, V.V.: Tumor induction by carcinogenic agents in aquarium fish. J. Nat. Cancer Inst. 55, 129–136 (1975)
Reichert, D., Henschler, D., Bannasch, P.: Nephrotoxic and hepatotoxic effects of dichloroacetylene. Fd Cosmet. Toxicol. 16, 227–235 (1978)
Reznik, G., Mohr, U., Kmoch, M.: Carcinogenic effects of different N-nitroso-compounds in Chinese hamsters. II. N-nitrosomorpholine and N-nitrosopiperidine. Z. Krebsforsch. 86, 95–102 (1976)
Romen, W.: Zur Pathogenese der Glomerulosklerose. Veröffentlichungen aus der Pathologie, W. Büngeler et al. (Hrsg.), Heft 102. Stuttgart, New York: Fischer 1976
Romen, W., Bannasch, P.: Karyokinese und Kernstruktur während der Hepatocarcinogenese. I. Mitosen und Mitosestörungen in Hepatozyten und Hepatomzellen der Nitrosomorpholin-vergifteten Rattenleber. Virchows Archiv. Cell Pathol. 11, 24–33 (1972)
Romen, W., Bannasch, P., Aterman, K.: Toxic glomerulosclerosis-morphology and pathogenesis. Virchows Archiv Cell Pathol. 19, 205–219 (1975)
Romen, W., Bannasch, P., Aziz, A., Reuss, W.: Karyokinese und Kernstruktur während der Hepatocarcinogenese. II. Die Feinstruktur des Zellkerns in Hepatozyten und Hepatomzellen der Nitrosomorpholin-vergifteten Rattenleber. Virchows Archiv Cell Pathol. 13, 267–296 (1973)
Sander, J., Bürkle, G.: Induktion maligner Tumoren bei Ratten durch gleichzeitige Verfütterung von Nitrit und sekundären Aminen. Z. Krebsforsch. 73, 54–66 (1969)
Scherer, E., Emmelot, P.: Kinetics of induction and growth of enzyme-deficient islands involved in hepatocarcinogenesis. Cancer Res. 36, 2544–2554 (1976)
Shank, R.C., Newberne, P.M.: Dose-response study of the carcinogenicity of dietary sodium nitrite and morpholine in rats and hamsters. Fd Cosmet. Toxicol. 14, 1–7 (1976)
Stewart, C.W., Hicks, R.M., Magee, P.N.: Acute biochemical and morphological effects of N-nitrosomorpholine in comparison to dimethyl- and diethylnitrosamine. Chem. Biol. Interact. 11, 413–429 (1975)
Taper, H.S., Bannasch, P.: Histochemical correlation between glycogen, nucleic acids and nucleases in pre-neoplastic and neoplastic lesions of rat liver after short-term administration of N-nitrosomorpholine. Z. Krebsforsch. 87, 53–65 (1976)
Taper, H.S., Bannasch, P.: Histochemical differences between so-called megalocytosis and neoplastic or preneoplastic liver lesions induced by N-nitrosomorpholine. Europ. J. Cancer. 15, 189–196 (1979)
Theodossiou, A., Bannasch, P., Reuss, W.: Glykogen und endoplasmatisches Retikulum der Leberzelle nach hohen Dosen des Carcinogens N-Nitrosomorpholin. Virchows Archiv Cell Pathol. 7, 126–146 (1971)
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Bannasch, P., Mayer, D. & Krech, R. Neoplastische und präneoplastische Veränderungen bei Ratten nach einmaliger oraler Applikation von N-Nitrosomorpholin. J Cancer Res Clin Oncol 94, 233–248 (1979). https://doi.org/10.1007/BF00419283
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