Zur Genetik der Myositis ossificans progressiva

Abstract

Myositis ossificans progressiva is characterized by a distinct pattern of ossification and of accompanying congenital deformities of hands and feet. Anomalies of position of teeth are frequent, infantilism together with hypogenitalism, or delayed sexual development are found regularly. The patients usually have no children, as they are malformed, have a low expectation of life, and suffer from hypogenitalism.

There are about 350 cases known in the literature. In two cases father and son were affected, twice father and daughter, and once a maternal aunt of a female proband. In 13 cases a deformity of extremities is mentioned in at least one member of the family, seven times in one parent.

23 probands with myositis ossificans progressiva were collected and their families examined. It was possible to examine 37 of 46 parents and 33 of 55 siblings, and 53 other relatives. No more cases of myositis ossificans could be found. In 28 parents röntgenograms of the hands and feet were made. The results are not homogeneous and a relationship with myositis is doubtful. Only in two cases one could take into account the manifestation of a new mutant in one parent: In one case the right thumb of the father is stiffened in its metacarpo-phalangeal joint since childhood, the distal phalanges of both first toes show a spinelike broadening of the epiphysis, and the left distal phalanx of the first toe is a bit shorter than the right one. His eldest daughter had a “myxosarcoma” of the metatarso-phalangeal joint of the left first toe. In the other case exostose-like protuberances could be seen at the forehead of the mother, and the metatarso-phalangeal joint of the left first toe is a bit shorter than the other.

Two monocygotic twin pairs are mentioned in the literature, both twins of each pair are affected.

Chromosomes were examined in two patients by Viparelli and in three of our patients. All of them show a normal caryotype.

The birth-order effect was examined in our 23 patients (see Table 2) and in 45 patients (see Table 4) of the literature (by the Haldane-Smith-method). Higher birth ranks were significantly more frequent (difference between observation and expectation of 6 A=339, 3-fold standard deviation of the expectation=±226,2).

The average age of the fathers of our 23 patients and of further 16 patients of the literature is 36,3 years; it is about 4 years higher than the average age of the fathers of the control sample.

The difference between mean ages of 35 parental pairs is 6,2 years. It is about 2 1/2 years higher than in the control sample. The increasing frequency of affected children with paternal age was examined by comparison of 5 years' gaps in a control sample (see Table 3). The slope of the age specific risk curve is steeper than linear and similar to that of achondroplasia, Apert-syndrome and haemophilia A (see Fig. 1).

Myositis ossificans progressiva is caused by autosomal dominat mutations which are exposed to a strong selection pressure. Consequently the majority of all cases are new mutants, originating in the gonades of the fathers.

Zusammenfassung

Myositis ossificans progressiva ist durch ein bestimmtes Muster der Ossifikationen und der angeborenen Begleitmißbildungen an händen und Füßen gekennzeichnet. Zahnstellungsanomalien sind häufig, Infantilismus mit Hypogenitalismus bzw. verzögerte Genitalentwicklung kommen regelmäßig vor. Die Kranken sind im allgemeinen wegen der Verkrüppelung, der herabgesetzten Lebenserwartung und des Hypogenitalismus nicht fortpflanzungsfähig.

Unter den rund 350 Fällen der Literature sind nur zweimal Vater und Sohn, zweimal Vater und Tochter und einmal — außer der Probandin — eine Tante mütterlicherseits betroffren. In weiteren 13 Fällen ist bei mindestens einem Familienmitglied eine Mißbildung der Gliedmaßen, davon siebenmal bei einem Elter, erwähnt.

23 Probanden mit Myositis ossificans progressiva sind unsystematisch gesammelt worden. In ihren Familien kommen keine weiteren Fälle von Myositis ossificans vor. 37 von 46 Eltern und 33 von 55 Geschwistern konnten untersucht werden, dazu weitere 53 Familienangehörige. Von 28 Eltern liegen Röntgenaufnahmen der Hände und Füße vor. Die erhobenen Befunde sind uneinheitlich, und ein Zusammenhang mit Myositis ossificans ist fraglich. Allenfalls in zwei Fällen könnte man bei einem Elter den Verdacht auf eine Mutante haben: In einem Fall ist beim Vater seit der Kindheit der rechte Daumen im Grundgelenk versteift, die Endglieder beider Großzehen zeigen eine spornartige Epiphysenverbreiterung, und das linke Großzehenendglied ist etwas kürzer als das rechte; seine älteste Tochter hatte ein “Myxosarkom” am Metatarsophalangealgelenk der linken Großzehe. Im anderen Fall sind bei der Mutter in der Kindheit angeblich spontan kleine exostosenähnliche Auswüchse an der Stirn aufgetreten, und sie hat eine geringe Verkürzung der Grundphalanx der linken Großzehe.

Über zwei konkordant betroffene EZ-Paare ist in der Literature berichtet worden.

Chromosomenuntersuchungen an zwei Kranken von Viparelli und bei drei von unseren Kranken haben normale Karyogramme ergeben.

Die Prüfung des Geburtenordnungseffektes an 23 selbst untersuchten und 45 Patienten der Literatur (nach dem Haldane-Smith-Verfahren) hat eine signifikant stärkere Besetzung der höheren Geburtenränge ergeben (Differenz zwischen Beobachtung und Erwartung von 6 A=339, dreifache Streuung des Erwartungswertes 3s=±226,2). Von den 68 Patienten stehen 39,7% an vierter oder höherer Stelle in ihrer Geschwisterreihe, während der entsprechende Anteil in der herangezogenen Vergleichsbevölkerung nur 23,6% beträgt.

Das durchschnittliche Alter der Väter unserer 23 Patienten und weiterer 16 der Literatur beträgt 36,3 Jahre; es liegt um rund 4 Jahre höher als das Durchschnittsalter der Väter der Vergleichsbevölkerung.

Die durchschnittliche Altersdifferenz der Elternpaare von 35 Patienten beträgt 6,2 Jahre. Sie liegt um etwa 2 1/2 Jahre höher als diejenige, die in der Durchschnittsbevölkerung angenommen werden kann. Die zunehmende Häufigkeit der Geburten von Kranken mit ansteigendem väterlichen Alter zeigt sich auch, wenn man in einzelnen Altersstufen den Prozentsatz von Vätern der Patienten in Bezug setzt zu den der Väter aller lebenden Neugeborenen einer angenommenen Durchschnittsbevölkerung (Tabelle 3). Der Anstieg der Geburtenkurve ist stärker als linear und ähnlich dem bei Achondroplasie und Apert-Syndrom.

Myositis ossificans ist ein dominant erbliches Leiden, dessen Mutante einem starken Druck der Selektion unterliegt. Infolgedessen sind die Mehrzahl aller Fälle neue Mutanten, entstanden in den väterlichen Gonaden.