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The problem of specificity and selectivity of alkylating cytostatics; studies on N-2-chloroethylamido-oxazaphosphorines

Das Problem der Spezifität und Selektivität alkylierender Zytostatika: Untersuchungen über N-2-Chloräthylamido-oxazaphosphorine

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Summary

  1. a)

    N-2-chloroethylamido-oxazaphosphorines such as cyclophosphamide, ifosfamide and trofosfamide differ from “non-oxazaphosphorine-substituted” (alkylating) N-mustards by the selectivity of their cancerotoxic action in vivo (measured by their therapeutic index) and by the fact that for exertion of their alkylating and cytotoxic properties they must first be transformed in the body. This bio-transformation is a multi-step process which commences with enzymatic hydroxylation at carbon 4 of the oxazaphosphorine ring (activation).

  2. b)

    Cancerotoxic selectivity is closely bound to the oxazaphosphorine ring. Transfer of a chloroethyl group from the extracyclic amide-nitrogen (cyclophosphamide) to the cyclic amide-nitrogen (ifosfamide) or replacement of a 2-chloroethyl group by a 2-mesyloxyethyl group leaves the essential basic properties of the N-2-chloroethylamido-oxazaphosphorines largely unchanged. In spite of this, some compounds show significant pharmacotherapeutic peculiarities regarding organotropic effects and cumulative properties.

  3. c)

    The cancerotoxic selectivity of the N-2-chloroethylamido-oxazaphosphorines in vivo is closely related to the cytotoxic specificity of their activated primary metabolites against cancer cells in vitro. In the case of 4-hydroxycyclophosphamide, these two properties are abolished by toxification and liberation of the strongly alkylating nitrogen mustard phosphorid acid diamide.

  4. d)

    The toxification is the rate-determining step of the spontaneous breakdown of 4-hydroxy-cyclophosphamide. It is pH-dependent and can be indirectly controlled by competitive deactivation reactions.

  5. e)

    Apart from enzymatic dehydrogenation of the primary activated metabolites of cyclophosphamide into non-toxic metabolites, a reversible nonenzymatically catalysed deactivation by thiol compounds is described. This does not involve the alkylating moiety of N-2-chloroethylamido-oxazaphosphorines, but the cyclic cryptoaldehyde group of activated oxazaphosphorines, leading to the formation of 4-(SR)-mercapto-oxazaphosphorines. Since free sulfhydryl groups or proteins were found to react according to the same mechanism, activated N-2-chloroethylamido-oxazaphosphorines can thus be bound to cellular structures and enzymes.

  6. f)

    The significance of the various deactivation reactions for cancerotoxic selectivity and cytotoxic specificity of N-2-chloroethylamido-oxazaphosphorines is discussed with particular regard to the importance of thiol deactivation for cytotoxic specifivity and cancerotoxic selectivity against tumor cells.

Zusammenfassung

  1. a)

    N-2-Chloroäthylamido-oxazaphosphorine, wie Cyclophosphamid, Ifosfamid und Trofosfamid, unterscheiden sich von „nicht Oxazaphosphorin-substituierten“ (alkylierenden) N-Lost-Verbindungen durch die Selektivität ihrer kanzerotoxischen Wirkung in vivo (gemessen am therapeutischen Quotienten) sowie durch die Tatsache, daß sie zur Entfaltung ihrer alkylierenden und cytotoxischen Eigenschaften einer Biotransformation bedürfen. Diese ist ein mehrstufiger Vorgang, der durch enzymatische Hydroxylierung am C-Atom 4 des Oxazaphosphorin-Rings (Aktivierung) eingeleitet wird.

  2. b)

    Die cancerotoxische Selektivität ist eng an die spezielle Ringstruktur des Oxazaphosphorin-Rings mit einer Propanolamin-Phosphorsäure-Ester-Gruppierung gebunden. Die Übertragung einer Chloräthylfunktion vom extracyclischen Amidstickstoff (Cyclophosphamid) auf den Amidstickstoff im Ring (Ifosfamid) sowie Ersatz einer 2-Chloräthylfunktion durch eine 2-Mesyloxyäthyl-Gruppe läßt die wesentlichen Eigenschaften der N-2-Chloräthylamido-oxazaphosphorine weitgehend unverändert. Trotzdem treten bei einzelnen Verbindungen pharmakotherapeutische Besonderheiten hervor. Sie betreffen vor allem die Ausprägung organotroper Wirkkomponenten und kumulativer Eigenschaften.

  3. c)

    Die cancerotoxische Selektivität der N-2-Chloräthylamido-oxazaphosphorine in vivo korreliert eng mit der cytotoxischen Spezifität ihrer aktivierten primären Metaboliten gegenüber Krebszellen im Inkubations-/Transplantations-Test. Im Falle von 4-Hydroxy-Cyclophosphamid gehen beide Eigenschaften mit der Giftung und der Freisetzung des stark alkylierenden N-Lost-Phosphorsäurediamid verloren.

  4. d)

    Die Giftung ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt des Spontanzerfalls von 4-Hydroxy-Cyclophosphamid. Sie ist pH-abhängig und kann (indirekt) durch konkurrierende Deaktivierungs-Reaktionen kontrolliert werden.

  5. e)

    Außer der enzymatischen Dehydrierung der primären aktivierten Metaboliten von Cyclophosphamid zu untoxischen Entgiftungsprodukten wird eine nicht enzymatisch katalysierte Deaktivierung durch Thiol-Verbindungen beschrieben. Auch bei dieser Reaktion ist nicht der alkylierende Molekülteil der N-2-Chloräthylamido-Oxazaphosphorine betroffen, sondern die ringständige Kryptoaldehydfunktion am Kohlenstoff 4 des aktivierten Oxazaphosphorin-Rings, wobei 4-(SR)-Mercapto-Oxazaphosphorine entstehen. Freie Sulfhydrylgruppen von Proteinen reagieren nach dem gleichen Mechanismus; demgemäß können aktivierte N-2-Chloräthylamido-Oxazaphosphorine auch an zelluläre Strukturen gebunden werden.

  6. f)

    Die mögliche Bedeutung der Deaktivierungs-Reaktion für die kanzerotoxische Selektivität und die cytotoxische Spezifität der N-2-Chloräthylamido-oxazaphosphorine wird diskutiert unter besonderer Berücksichtigung der Thiol-Deaktivierung für die cytotoxische Spezifität gegenüber Krebszellen in vitro.

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Authors and Affiliations

  1. Pharmakologische Abteilung der Asta-Werke AG, Chemische Fabrik, Postfach 140129, D-4800, Bielefeld 14, Federal Republic of Germany

    Norbert Brock

  2. Gustav-Embden-Zentrum der Biologischen Chemie, Universität Frankfurt, Theodor-Stern-Kai 7, D-6000, Frankfurt/Main, Federal Republic of Germany

    H. -J. Hohorst

Authors
  1. Norbert Brock
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  2. H. -J. Hohorst
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Dedicated to Prof Dr. Hans Herken on the occasion of his 65 th birthday

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Brock, N., Hohorst, H.J. The problem of specificity and selectivity of alkylating cytostatics; studies on N-2-chloroethylamido-oxazaphosphorines. Z. Krebsforsch. 88, 185–215 (1977). https://doi.org/10.1007/BF00284124

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