Die fermentative Abspaltung von d-Digitoxose, d-Cymarose und l-Thevetose aus Herzglykosiden durch Leberschnitte

Zusammenfassung

In der vorliegenden Arbeit werden einleitend die Bedingungen beschrieben, unter denen das Stoffwechsel-Schniksal der Herzgifte in vitro studiert werden kann. Unter Ausnutzung dieser Voruntersuchung wird die Metabolisierung von 15 Vertretern (Digitoxigenin, Evomonosid, Proscillaridinin A, Neriifolin, Somalin, Digitoxigenin-mono-digitoxosid, Digitoxigenin-bis-digitixosid und Digitoxin; Digoxigenin, Digoxigenin-monotoxosid, Digoxigenin-bis-digitoxosid und Digoxin; Strophanthidin, Cymarin und Allo-cymarin) durch Schnitte aus Rattenleber verfolgt. Durch die Identifikation einer größeren Zahl von Metaboliten wird bewiesen, daß d-Digitoxose, d-Cymarose und l-Thevetose aus den entsprechenden Glykosiden unter Freisetzung der zugehörigen Genine abgespalten werden. Die relativen Spaltungsgeschwindigkeiten werden durch die Stellung der Zucker in den Polyglykosiden und die Polarität des Moleküls bestimmt. Wie gezeigt wird, eröffnet die Verwendung von Leberschnitten erstmals den Zugang zum Genin des Neriifolins. — Neben der Glykosidspaltung werden Hydroxylierung am C₍₁₂₎, Epimerisierung und Conjugation erhalten. Bei Somalin und Cymarin wird als weitere Metabolisierungsreaktion die Abspaltung der Methoxylgruppe aus der Cymarose-komponente erkannt. In Homogenaten oder Zellfraktionen aus Ratten-leber finden sich infolge der Labilität der Fermente im besten Fall nur etwa 8% der glykosidspaltenden Aktivität einer äquivalenten Menge von Schnitten. Die glykosidspaltenden Fermente, für die es bisher keine Parallele fibt, entziehen sich dadurch zunächst einer näheren Charakterisierung.

Die in vitro gefundenen Zusammenhänge werden zu den in vivo mit Digitoxin, Digoxin, k-Strophanthin-γ und Thevetin gemachten Beobachtungen in Beziehung gesetzt, die dadurch einem tieferen Verständnis zugeführt werden. — Nach den Ergebnissen dieser Arbeit besteht die pharmakodynamische Funktion der Zuckerkomponente in den Herzglykosiden darin, die aufgefundenen Inaktivierungsreaktionen (Epimerisierung und Conjugation) zu blockieren. Durch diese Erkenntnis finden innerhalb der Cardenolid-Reihe die bekannten Differenzen in der Wirkungsdauer zweischen Glykosid und Genin und die Unterschiede in der Kumulationsneigung bestimmter Glykoside eine biochemische Erklärung.