Vergleichende Untersuchungen über die Wirkung verschiedener Digitoxigeninderivate auf die Kontraktionskraft und den Ca-Austausch isolierter Meerschweinchenvorhöfe

Zusammenfassung

An isolierten, elektrisch gereizten Meerschweinchenvorhöfen wurde das Verhalten der Kontraktionskraft und des cellulären Ca-Haushaltesunter dem Einfluß von Digitoxigenin, Dihydrodigitoxigenin und 3α-Digitoxigenin über einen weiten Dosierungsbereich vergleichend untersucht.

Diese Substanzen zeigten beträchtliche Unterschiede in der Intensität ihrer positiv inotropen und kontrakturerzeugenden Wirkung. Im positiv inotropen Dosierungsbereich verhielten sich die äquieffektiven Konzentrationen von Digitoxigenin, Dihydrodigitoxigenin und 3α-Digitoxigenin etwa wie 1:20:70.

Bei der Messung des transmembranen Ca-Austausches mit ⁴⁷Ca ergab sich unter Kontrollbedingungen eine nur partielle Markierbarkeit des myokardialen Ca. Die intracelluläre Ca-Konzentration betrug 5,2 ± 0,1 mÄq/l Intracellulärraum, das Maximum der radioaktiven Markierung war bereits innerhalb 30–60 min erreicht.

Unter dem Einfluß therapeutischer (= positiv inotrop wirkender) Konzentrationen dieser Substanzen kam es zu einer dosisabhängigen Mehraufnahme von ⁴⁷Ca in die Meerschweinchenvorhöfe bei unverändertem intracellulären Ca-Gehalt, d.h. die Markierbarkeit des cellulären Ca wurde erhöht. Diese Zunahme der austauschbaren Ca-Fraktion im Herzmuskel zeigte für alle untersuchten Substanzen über den gesamten therapeutischen Dosierungsbereich eine deutliche Korrelation zu dem jeweiligen Grad der positiv inotropen Wirkung.

Toxische (= kontrakturerzeugende) Konzentrationen der untersuchten Substanzen führten zu einer noch stärkeren ⁴⁷Ca-Mehraufnahme, allerdings wurde hierbei auch die intracelluläre Ca-Konzentration deutlich gesteigert (im Mittel auf 7,0 ± 0,4 mÄq/l Intracellulärräum). Die ⁴⁷Ca-Abgabe war unter diesen Bedingungen beträchtlich reduziert.

Auf Grund der engen Beziehungen zwischen der Wirkung der untersuchten Substanzen auf die Kontraktionskraft und auf den Ca-Haushalt von Herzmuskelgewebe wird angenommen, daß die entscheidende Wirkung der Herzglykoside auf cellulärer Basis in einer Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen den verschiedenen intracellulären Ca-Fraktionen zugunsten des myoplasmatischen (weitgehend ionisierten) Ca zu sehen ist. Bei toxischen Konzentrationen erfolgt zusätzlich über eine Hemmung des Ca-Auswärtstransportes eine extreme Steigerung der intracellulären Konzentration an biologisch aktivem Ca, so daß eine Kontraktur resultiert.

Die Möglichkeiten des Eingriffes der Herzglykoside am intracellulären Ca-Umsatz werden im Zusammenhang mit neueren Erkenntnissen über die Rolle des Ca bei der intracellulären Erregungsausbreitung im Muskelgewebe diskutiert.

Summary

The cellular calcium content, and the turnover of radioactive calcium were measured in isolated electrically-stimulated guinea pig auricles under the influence of several concentrations of digitoxigenin, dihydrodigitoxigenin and 3α-digitoxigenin.

The concentrations of these substances which equally increased the contraction amplitude were in the ratio 1:20:70. The intracellular calcium concentration was 5.2 ± 0.1 mequiv/l intracellular space under control conditions, and about half of this exchanged in 30–60 minutes after which no further increase in Ca⁴⁷ uptake could be observed. The amount of exchangeable calcium was increased by “therapeutic” doses of these substances, and this increase was proportional to the “therapeutic” effect. The total cellular calcium was not altered by “therapeutic” doses of any of these substances, but was significantly raised to 7.0 ± 0.4 mequiv/l intracellular space with larger “toxic” doses, and there was a corresponding reduction in the rate of loss of radioactive calcium.

These observations support the suggestion that the fundamental cellular action of “therapeutic” concentrations of cardiac glycosides is to increase the intracellular ionized calcium at the expense of the intracellular bound calcium, while at “toxic” concentrations there is also an inhibition of the extrusion of calcium from the tissue. It may be possible to correlate these effects of cardiac glycosides with recent evidence that calcium can act as an intracellular transmitter.