Zusammenfassung
1. Bei der Inkubation von Dopamin mit Monoaminoxydase (MAO) bildet sich durch Kondensation des Dihydroxyphenylacetaldehyds, des Primärproduktes der oxydativen Desaminierung, mit unverändertem Dopamin das blutdrucksenkende Tetrahydropapaverolin (THP), ein entmethyliertes und hydriertes Papaverin: Aus den blutdrucksenkenden Inkubaten wurde mit Butanol eine Substanz extrahiert, die im Dünnschichtchromatogramm in zwei verschiedenen Laufmittelgemischen den gleichen Rf-Wert besaß wie synthetisches THP.
2. Die blutdrucksenkende Wirkung der Dopamin/MAO-Inkubate und ihrer eiweißfreien Extrakte ließ sich wie diejenige synthetischen Tetrahydropapaverolins durch Blockierung der sympathischen β-Receptoren mit Nethalid verhindern, — im Gegensatz zu der blutdrucksenkenden Wirkung des Papaverins. Auch die positiv chrono- und inotrope Wirkung des Tetrahydropapaverolins am Vorhofpräparat des Meerschweinchenherzens sowie seine inhibitorischen Wirkungen am Kaninchenileum und Meerschweinchenuterus und seine broncholytische Wirkung am Meerschweinchen wurden durch den β-Blocker Nethalid aufgehoben.
3. Tetrahydropapaverolin wirkte an der Katze 50–100mal stärker blutdrucksenkend als Papaverin. Auch die coronargefäßerweiternde Wirkung des THP am nach Langendorff durchströmten Katzenherz war viel stärker (20–50mal) als diejenige des Papaverins. Im Gegensatz zu Papaverin verursachte THP eine starke Tachykardie. — Am Kaninchen2bl utdruck hingegen und an den Coronargefäßen des Meerschweinchenherzens war THP kaum wirksamer als das „muskulotrope“ Papaverin.
Da die Wirkungen des THP über eine Stimulierung sympathischer β-Receptoren zustande kommen, sprechen die Ergebnisse für das Bestehen artspezifischer Unterschiede in der Verteilung bzw. Reaktionsfähigkeit der β-Receptoren der Gefäße.
4. Auf die Beeinflußbarkeit der adrenergen β-Receptoren der Gefäβe durch Narkotica und Nebennierenrindenhormone sowie der β-Receptoren des Uterus durch Sexualhormone wird hingewiesen.
5. Tetrahydropapaverolin verursachte an Ratten einen Anstieg der unveresterten, freien Fettsäuren im Plasma und wirkte auch in vitro (epididymales Fettgewebe der Ratte) lipolytisch. Auf molarer Basis war die Wirkung etwa sechsmal schwächer als diejenige des Noradrenalins und ließ sich, wie diese, durch Nethalid hemmen. — An Kaninchen wirkte THP hyperglykämisch.
Summary
1. On incubation of dopamine with monoamine oxidase (MAO), dihydroxyphenyl acetic aldehyde, the primary product of oxidative deamination, condenses with unchanged dopamine to yield the blood pressure lowering tetrahydropapaveroline (THP), a demethylated and hydrogenated derivative of papaverine. A compound has been isolated from the incubates by solvent extraction which — upon thin layer chromatography — had the same Rf-values in two different solvent systems as authentic tetrahydropapaveroline.
2. The blood pressure lowering action of the incubates (dopamine/MAO) as well as that of synthetic THP was prevented by blockade of the sympathetic β-receptors with nethalide. Under the same conditions the depressor action of papaverine remained unchanged. Also the stimulatory action of THP on the heart as well as its inhibitory actions on the rabbit ileum and guinea pig uterus, and its broncholytic action in guinea pigs were abolished by blockade of the sympathetic β-receptors with nethalide.
3. In cats the blood pressure lowering action of THP was 50–100 times greater than that of papaverine, and in the isolated heart of this species the coronary dilating effect of THP was 20–50 times stronger than that of papaverine. In contrast to papaverine, THP produced tachycardia. In rabbits and guinea pigs, however, THP and papaverine were about equally effective in lowering the blood pressure and in augmenting the coronary flow.
Since the actions of THP are mediated by stimulation of sympathetic β-receptors, these results indicate that there are species differences in the distribution or reactivity of the vascular β-receptors.
4. The influence of corticoids and anesthetics on the reactivity of vascular β-receptors and of sex hormones on the β-receptors of the uterus is pointed out.
5. In rats, THP caused an increase of plasma free fatty acids. The lipolytic action was also demonstrated in vitro by incubating pieces of epididymal fat with THP. In both tests THP proved to be approximately 6 times less active than noradrenaline. The lipolytic effect in vitro was inhibited by nethalide. — In rabbits THP produced hyperglycemia.
Literatur
Ahlquist, R. P.: A study of the adrenotropic receptors. Amer. J. Physiol. 153, 586–600 (1948).
Barger, G., and H. H. Dale: Chemical structure and sympathomimetic action of amines. J. Physiol. (Lond.) 41, 19–59 (1910).
Black, J. W., and J. S. Stephenson: Pharmacology of a new adrenergic betareceptor blocking compound (Nethalide). Lancet 1962 II, 311–314.
Cannon, W. B., and A. Rosenblueth: Studies on conditions of activity in endocrine organs. XXIX. Sympathin E and sympathin I. Amer. J. Physiol. 104, 557–574 (1933).
Cushny, A. R.: The movements of the uterus. J. Physiol. (Lond.) 35, 1–19 (1906/1907).
Dale, H. H.: On some physiological actions of ergot. J. Physiol. (Lond.) 34, 163–206 (1906).
Dole, V. P.: A relation between non-esterified fatty acids in plasma and the metabolism of glucose. J. clin. Invest. 35, 150–154 (1956).
Gjuriš, V., B. Heicke u. E. Westermann: Über die Stimulierung der Atmung durch Bradykinin und Kallidin. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 247, 429–444 (1964).
Goldenberg, M., M. Faber, E. J. Alston, and E. C. Chargaff: Evidence for the occurence of nor-epinephrine in the adrenal medulla. Science 109, 534 (1949).
Greeff, K., B. G. Benfey u. A. Bokelmann: Anaphylaktische Reaktionen am isolierten Herzvorhofpräparat des Meerschweinchens und ihre Beeinflussung durch Antihistaminica, BOL, Dihydroergotamin und Reserpin. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 236, 421–434 (1959).
: Über die Uteruswirkung des Adrenalins und Arterenols. Ein Beitrag zum Problem der Uterusinnervation. Arch. int. Pharmacodyn. 88, 228–252 (1951).
Hahn, G., u. H. Ludewig: Synthese von Tetrahydro-harman-Derivaten unter physiologischen Bedingungen. Ber. dtsch. chem. Ges. 67, 2031–2035 (1934).
Hermansen, K.: The effect of adrenaline, noradrenaline and isoprenaline on the guinea-pig uterus. Brit. J. Pharmacol. 16, 116–128 (1961).
Holtz, P., u. K. Credner: Dopahyperglykämie. Hoppe-Seyler's Z. physiol. Chem. 9–15 (1943).
, u. R. Heise: Fermentativer Abbau von L-Dioxyphenylalanin (Dopa) durch Niere. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 191, 87–118 (1938).
, u. H. J. Schümann: Über den Arterenolgehalt des Nebennierenmarks. Versuche mit Hormonkristallisaten. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 206, 484–494 (1949).
: Über die Blutdruckwirkung des Dopamins. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 246, 133–146 (1963).
, u. E. Westermann: Hemmung der Glutaminsäuredecarboxylase des Gehirns durch Brenzcatechinderivate. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 231, 311–332 (1957).
, u. K. Wöllpert: Die Reaktion des Katzen-und Meerschweinchenuterus auf Adrenalin während der verschiedenen Phasen des Sexualcyklus. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 185, 20–41 (1937).
Huggett, A. St. G., and D. A. Nixon: Enzymic determination of blood glucose. Biochem. J. 66, 12 P (1957).
Jeanrenaud, B.: Dynamic aspects of adipose tissue metabolism: A review. Metabolism 10, 535–581 (1961).
Jungas, R. L., and E. G. Ball: Studies on the metabolism of adipose tissue. XII. The effects of insulin and epinephrine on free fatty acids and glycerol production in the presence and absence of glucose. Biochemistry 2, 383–388 (1963).
Kehrer, E.: Physiologische und pharmakologische Untersuchungen an den überlebenden und lebenden inneren Genitalien. Arch. Gynäk. 81, 160–210 (1907).
Koller, E. A.: Wirkung von Micoren auf Atmung und Blutdruck. Helv. Physiol. pharmacol. Acta 20, 97–113 (1962).
Laidlaw, P. P.: The action of tetrahydropapaveroline hydrochloride. J. Physiol. (Lond.) 40, 480–491 (1910).
Mayer, S., N. C. Moran, and J. Fain: The effect of adrenergic blocking agents on some metabolic actions of catecholamines. J. Pharmacol. exp. Ther. 134, 18–27 (1961).
Meier, R., u. P. Lichtlen: Allgemeine Probleme der experimentellen Hypertension. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 232, 137–161 (1957/1958).
Pilkington, T. R. E., R. D. Lowe, B. F. Robinson, and E. Titterington: Effect of adrenergic blockade on glucose and fatty acid mobilisation in man. Lancet 1962 II, 316–317.
Pyman, F. L.: Isoquinoline derivatives. Part II. The constitution of the reduction products of papaverine. J. chem. Soc. 95, 1610–1623 (1909).
Salvador, R. A., K. I. Colville, L. A. Lindsay, and J. J. Burns: Ability of the N-isopropyl derivative of methoxamine (BW 61–43) to block the metabolic effects of epinephrine. Fed. Proc. 22, 508 (1963).
Schöpf, C., u. H. Bayerle: Zur Frage der Biogenese der Isochinolin-Alkaloide. Ann. Chem. 513, 190–202 (1934).
, u. W. Salzer: Zur Frage der Biogenese der 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-Alkaloide. Ann. Chem. 544, 1–30 (1940).
Schümann, H. J.: Zur Pharmakologie des Arterenols und Adrenalins. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 209, 340–349 (1950)
Stahl, E.: Dünnschichtchromatographie. Berlin, Göttingen, Heidelberg: Springer 1962.
Waelen, M. J. G. A., P. F. Sonneville, E. J. Ariens, and A. M. Simonis: The Pharmacology of Catecholamines and their Derivatives. Arzneimittel-Forsch. 14, 11–19 (1964).
Westermann, E., u. K. Stock: Untersuchungen über die Bedeutung des Sympathicus für die Mobilisation freier Fettsäuren. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 245, 102–103 (1963).
Wieland, O.: Eine enzymatische Methode zur Bestimmung von Glycerin. Biochem. Z. 329, 313–319 (1957/1958).
Author information
Authors and Affiliations
Additional information
Herrn Professor Dr. Otto Krayer zum 65. Geburtstag gewidmet.
Mit 10 Textabbildungen
Kurze Mitteilung in Nature (London): „Formation of Tetrahydropapaveroline from Dopamine in vitro“ (im Druck).
Rights and permissions
About this article
Cite this article
Holtz, P., Stock, K. & Westermann, E. Pharmakologie des Tetrahydropapaverolins und seine Entstehung aus Dopamin. Naunyn-Schmiedebergs Arch 248, 387–405 (1964). https://doi.org/10.1007/BF00246886
Received:
Issue Date:
DOI: https://doi.org/10.1007/BF00246886