Einleitung

Chronisch hohe Blutzuckerspiegel bei Menschen mit Typ 1-Diabetes erhöhen das Risiko, mikrovaskuläre [1] und makrovaskuläre [2] Komplikationen zu erleiden. Durch intensive Insulintherapie und optimale Blutzuckerkontrolle kann das Risiko für solche Komplikationen deutlich verringert werden, vor allem in Kombination mit einer adäquaten Blutdruck- und Lipidstoffwechseleinstellung [1, 2].

Nachdem in der Therapie des Typ 1-Diabetes (T1DM) das Insulin nur subkutan appliziert werden kann, was nicht der physiologischen Freisetzung aus der Betazelle entspricht, resultieren daraus erhöhte Blutzuckervariabilität, Gewichtszunahmen und das Risiko für Hypoglykämien [3, 4]. Aus diesen Gründen erreichen viele Menschen mit T1DM nicht die empfohlenen Zielwerte [5, 6], und die Lebenserwartung liegt immer noch unter dem Durchschnitt stoffwechselgesunder Personen.

Um die genannten Limitierungen der aktuellen Insulintherapieregime zu überwinden, werden ergänzende medikamentöse Therapieoptionen untersucht [7].

Mittlerweile gibt es zu fast allen Substanzklassen, deren Einsatz physiologisch Sinn macht, Studien. Aus der Gruppe der Dipeptidylpeptidase-Inhibitoren (DPP4i) ist Sitagliptin die wahrscheinlich am umfangreichsten untersuchteste Substanz bei T1DM. Die verfügbaren Studien zeigen jedoch keinen überzeugenden Benefit [8,9,10].

Ergebnisse aus der REMOVAL-Studie, ein 36 Monate dauernder RCT (n = 438), in dem Metformin als Zusatztherapie zur Insulintherapie bei T1DM untersucht wurde, konnten weder im primären Endpunkt eine signifikante Reduktion der Intima-Media-Dicke der Carotis zeigen, noch konnten sich die anfänglich moderaten Hämoglobin A1c (HbA1c)-Verbesserungen (−0,24 %) über die Studiendauer halten [11].

In ADJUNCT ONE (52 Wochen, n = 1398) zeigte Liraglutide zwar gegenüber Placebo eine signifikante HbA1c-Verbesserung, Gewichtsreduktion und Reduktion der Insulintagesdosis, allerdings war die Verbesserung des HbA1c sehr moderat (je nach Dosis des Glucagon-like Peptid-1-Rezeptor-Antagonisten [GLP1-RA] zwischen 0,15–0,2 % nach 52 Wochen), während das Risiko für Hypoglykämien und Hyperglykämien mit Ketoazidosen signifikant stieg, was dazu führte, dass Novo Nordisk die Zulassung für Liraglutide bei T1DM nicht weiter verfolgte [12].

Nachdem Sodium-Glucose-linked-Transporter(SGLT)-Hemmer (SGLTi) einen insulinunabhängigen Wirkmechanismus besitzen und zur vermehrten Ausscheidung von Glukose über den Harn führen, stellen sie auch eine mögliche Therapieoption in Ergänzung zur Insulintherapie bei T1DM dar. Der vorliegende Reviewartikel soll die aktuelle Studienlage bei T1DM und die möglichen Nebenwirkungen darstellen (Übersicht in Abb. 1).

Abb. 1
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Überblick über die Studien von Sodium-Glucose-linked-Transporter(SGLT) (1)/2-Hemmern bei Typ 1-Diabetes mellitus und deren wichtigsten Charakteristika

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Empagliflozin – EASE-2 und EASE-3

Das EASE-Programm (Empagliflozin as Adjunctive to inSulin thErapy) bei Patienten mit Typ 1-Diabetes (T1DM) umfasste zwei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudien mit einmal täglicher oraler Empagliflozin-Dosierung über 52 Wochen (EASE-2) bzw. 26 Wochen (EASE-3). EASE-2 und EASE-3 untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Empagliflozin 10 und 25 mg als Zusatztherapie zu einer intensivierten Insulintherapie bei T1DM, EASE-3 hatte einen zusätzlichen Arm mit Empagliflozin 2,5 mg.

Die 723 Patienten für EASE-2 bzw. 961 Patienten für EASE-3 wurden hauptsächlich in Europa und Nordamerika rekrutiert. Sie hatten eine Diabetesdauer von durchschnittlich ~21,7 Jahren und einen durchschnittlichen Body-Mass-Index (BMI) von ~28,6 kg/m2.

Es zeigte sich eine HbA1c-Senkung zwischen −0,45 und −0,54 % mit den beiden höheren Empagliflozin-Dosierungen, während es unter Empagliflozin 2,5 mg zu einer HbA1c-Reduktion um −0,28 % kam. Auch die Gewichtsreduktion fiel unter der 2,5-mg-Dosierung geringer aus (Tab. 1). Die niedrige Dosierung zeigte jedoch im Gegensatz zu 10- oder 25-mg-Dosierung keine Erhöhung der Ketoazidose-Häufigkeit [13].

Tab. 1 Überblick über die wichtigsten Ergebnisse der Sodium-Glucose-linked-Transporter(SGLT) (1)/2-Hemmer-Studien bei Typ 1-Diabetes mellitus
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Dapagliflozin – DEPICT-1 und DEPICT-2

DEPICT-1

DEPICT-1 (Dapagliflozin Evaluation in Patients With Inadequately Controlled Type 1 Diabetes) untersuchte Dapagliflozin 5 mg und 10 mg im Vergleich zu Placebo für 24 Wochen als Zusatztherapie zu einer Insulintherapie bei Patienten mit unzureichend therapiertem T1DM.

Die 778 überwiegend europäischen StudienteilnehmerInnen hatten ein Durchschnittsalter von 42,5 (±13,9) Jahren und eine mittlere Diabetesdauer von 20,3 (±11,8) Jahren.

Sowohl die 5 mg- als auch die 10 mg-Dosierungen von Dapagliflozin zeigten eine signifikante Reduktion des HbA1c (−0,42 vs. −0,45 %) und des Körpergewichts (−2,96 % versus 3,72 %). Die Raten an diabetischen Ketoazidosen lagen bei 2 % (Dapagliflozin 5 mg) bzw. 3 % (Dapagliflozin 10 mg) [14].

DEPICT-2

DEPICT-2 war die zweite randomisierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin 5 mg und 10 mg für 24 Wochen als Zusatztherapie zu Insulin bei 813 erwachsenen Patienten mit Typ 1-Diabetes und inadäquater glykämischer Kontrolle. Während DEPICT 1 primär bei europäischen und nordamerikanischen StudienteilnehmerInnen durchgeführt wurde, wurden in DEPICT-2 auch 20 % asiatische TeilnehmerInnen eingeschlossen.

Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 42,7 Jahre, mit einer Diabetesdauer von 19,3 Jahren. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,4 %, das durchschnittliche Körpergewicht initial 79,2 kg, und der BMI-Ausgangswert war im Mittel 27,6 kg/m2.

Die Studienergebnisse waren mit den Resultaten der DEPICT-1 Studie vergleichbar (Tab. 1; [15]).

Sotagliflozin – inTandem1, inTandem2 und inTandem3

Der duale SGLT 1- und SGLT 2-Hemmer Sotagliflozin wurde in Kombination mit Insulintherapie in den inTandem-Studien 1–3 untersucht.

InTandem1

Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die an 75 Standorten in den USA und Kanada durchgeführt wurde, untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Sotagliflozin 200 oder 400 mg als Add-on-Therapie zu Insulin für 52 Wochen bei erwachsenen Patienten mit unzureichend therapiertem T1DM.

793 Patienten mit einer durchschnittlichen Diabetesdauer von 24,4 (±12,8) Jahren, einem mittleren HbA1c von 7,6 % (±0,7) und einem durchschnittlichen BMI von 29,7 kg/m2 nahmen an der Studie teil.

Der HbA1c-Wert konnte durch die Einnahme von Sotagliflozin 200 mg um −0,36 % und Sotagliflozin 400 mg um −0,41 % reduziert werden. Das Körpergewicht nahm um −2,79 % bzw. um −4,02 % ab. Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose zeigte sich bei Sotagliflozin 200 mg (3,4 %) und 400 mg (4,2 %) erhöht [16].

InTandem2

InTandem2 untersuchte die Gabe von einmal täglich Sotagliflozin 200 oder 400 mg in Kombination mit einer optimierten Insulintherapie für 52 Wochen bei Erwachsenen mit T1DM.

782 Patienten mit einer durchschnittlichen Diabetesdauer von 18,4 Jahren (±10,9), einem mittleren HbA1c von 7,7 % (±0,8) und einem durchschnittlichen BMI von 27,8 kg/m2 (±5,1) wurden in 17 europäischen Ländern und Israel eingeschlossen.

Der HbA1c-Wert wurde unter Sotagliflozin 200 mg um −0,37 % und unter 400 mg um −0,35 % reduziert. Das Körpergewicht der Patienten konnte unter 200 mg um −2,48 % und unter 400 mg um −3,08 % gesenkt werden. Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose zeigte sich mit 2,3 % unter der 200 mg-Dosierung bzw. mit 3,4 % unter 400 mg Sotagliflozin [17].

InTandem3

Über 24 Wochen wurden die 1402 TeilnehmerInnen mit T1DM entweder mit Sotagliflozin 400 mg oder Placebo behandelt.

Unter Sotagliflozin 400 mg zeigte sich eine Reduktion des HbA1c um −0,46 % und des Körpergewichts um −2,98 kg, die Rate der diabetischen Ketoazidosen lag bei 3 % [18].

In allen oben angeführten Studien zeigte sich unter dem SGLT-Hemmer kein erhöhtes Risiko für schwere Hypoglykämien [13, 15].

Diskussion

In allen Phase-3-Studien der genannten Programme konnte eine Senkung des HbA1c-Wertes, eine Senkung der Insulin-Tagesdosis sowie eine Gewichtsreduktion bei der Behandlung mit SGLT-Hemmern bei Patienten mit T1DM und unzureichender glykämischer Kontrolle gezeigt werden. Alle Studien haben Teilnehmer eingeschlossen, die im Mittel einen BMI zwischen 28 und 30 kg/m2, hatten, auch wenn es nicht zwingend ein Einschlusskriterium war.

Wie schon aus den Studien bei Typ 2 Diabetes mellitus bekannt, erhöhen SGLT-Hemmer auch bei T1DM das Risiko für genitale Pilzinfektionen. Während Dapagliflozin, Sotagliflozin und Empagliflozin 10 oder 25 mg zwar eine akzeptable, blutzuckersenkende Potenz aufweisen, tritt unter allen eine bis zu 3‑fach erhöhte Rate für diabetische Ketoazidosen auf. Für Empagliflozin 2,5 mg zeigt sich diese Erhöhung in EASE-3 zwar nicht, jedoch fällt die Blutzuckersenkung mit einer HbA1c-Reduktion von −0,28 % sehr moderat aus.

Nachdem SGLT-Hemmer den Blutzucker auch während einer Ketoazidose durch die weitere Ausscheidung der Glukose über den Harn im normoglykämischen Bereich halten (euglykämische Ketoazidose), werden Ketoazidosen unter SGLT-Hemmertherapie möglicherweise auch erst später erkannt, da mit der Hyperglykämie ein wesentliches Charakteristikum fehlt. Ketoazidosen bleiben weiterhin eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation bei T1DM mit Letalitätsraten, die entsprechend rezenten US-Daten zwar insgesamt unter 1 % liegen, jedoch deutlich höher bei Personen mit einem Alter über 60 Jahre [19] ausfallen. Eine mögliche Ursache für die erhöhte Rate an Ketoazidosen ist die gesteigerte Sekretion von Glukagon, die unter SGLT-Hemmern beobachtet wird. Dies könnte zu einem vermehrten Transport von Fettsäuren in die Mitochondrien und somit gesteigerter Betaoxidation führen [20]. Demnach kommt der richtigen Auswahl von potenziellen Patienten mit T1DM, die eine unterstützende SGLT (1)/2-Hemmertherapie erhalten sollen, sowie der Aufklärung über das richtige Verhalten im Rahmen von Erkrankungen eine wichtige Rolle zu. Tab. 2 fasst die wichtigsten Maßnahmen im Rahmen eines solchen Therapiebeginns zusammen.

Tab. 2 Empfohlene Maßnahmen beim Einsatz von SGLT (1)/2-Hemmer bei Typ 1-Diabetes mellitus. (Adaptiert nach [21])
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Derzeit laufen die Zulassungsverfahren für SGLT-Hemmer bei T1DM, es bleibt aber noch zu definieren, welche Patientengruppen besonders davon profitieren können. Dies werden in erster Linie übergewichtige oder adipöse Patienten mit T1DM sein, bei denen mit einer Insulintherapie trotz Optimierungsversuchen keine zufriedenstellende Blutzuckereinstellung erreicht werden kann. Ob SGLT-Hemmertherapien abseits der Blutzuckersenkung auch bei T1DM protektive renale und/oder kardiovaskuläre Effekte aufweisen, müsste in gesonderten Endpunktstudien untersucht werden.