Pharmakoresistenz findet auf vielen Ebenen statt

Neben Mutationen in den Zielstrukturen für die Antiepileptika — wie für den Natriumkanal Nav1.1 gezeigt (siehe vorige Seite) — kann auch die Hochregulation eines Proteins Ursache für eine fehlende Medikamentenwirkung sein. So wurde eine anfallsgetriggerte vermehrte Expression von Effluxtransportern wie dem P-Glykoprotein (PGp) ABCB1 beschrieben, die Medikamente wieder aus den Zielzellen herausschleusen können. Es gibt sowohl experimentelle als auch klinische Hinweise, dass diese Hochregulation bei pharmakoresistenten Patienten stärker ausgeprägt ist als bei Respondern (Abbildung 1 ). Für die funktionelle Relevanz dieses Phänomens spricht auch die Tatsache, dass eine experimentelle PGp-Modulation die Pharmakosensitivität wiederherstellen kann. Antiepileptika wie Lamotrigin, Levetiracetam und Oxcarbazepin, ebenso wie aktive Metaboliten von Carbamazepin und Oxcarbazepin, wurden als Substrate dieser Transportproteine identifiziert. Die Inhibition von PGp erscheint nicht sinnvoll, da diese physiologischerweise für protektive Aufgaben im Organismus zuständig sind. Dagegen erwies sich ein präventiver Ansatz durch COX-2- Hemmstoffe in Epilepsie-Modellen als erfolgreich zur Kontrolle der PGp-Überexpression und zur Überwindung der Pharmakoresistenz.

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Auch auf der Ebene der Blut-Hirn-Schranke sind heute mehrere Epilepsie-assoziierte Veränderungen bekannt. So findet anfallsgetriggert eine vermehrte Transzytose über Endothelzellen statt, sodass Plasmaproteine gehäuft in den Extrazellularraum des Gehirns gelangen. Die Konsequenz: Antiepileptika binden verstärkt an diese Plasmaproteine; es steht weniger freier Wirkstoff für die Interaktion mit der Zielstruktur zur Verfügung.