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Pneumo News

, Volume 11, Issue 2, pp 51–51 | Cite as

Forschung für ein längeres Leben

„Wir haben den Code der Cystischen Fibrose geknackt“

  • Springer Medizin
aktuell
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Der Forscher Dr. Fred van Goor war entscheidend an der Entwicklung der CFTR-(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)Modulatoren beteiligt. Der Leiter der CF-Forschung bei Vertex Pharmaceuticals beschreibt den Weg dorthin und die nächsten Ziele.

Dr. Fred van Goor

Head of CF Research bei Vertex Pharmaceuticals, San Diego/Kalifornien, USA

© Vertex Pharmaceuticals

Herr van Goor, was war bei der Entwicklung der CFTR-Modulatoren das für Sie beeindruckendste Erlebnis?

Van Goor: Für mich gibt es drei Erlebnisse, die unseren Weg maßgeblich geprägt haben: Zuerst die Proof-of-Concept-Studie mit Ivacaftor. Es verbessert die Funktion des mutierten Proteins, das bei etwa 5 % der CF-Patienten die Ursache für die Erkrankung ist. Die klinischen Ergebnisse übertrafen die Erwartungen bei Weitem. Wir hatten zum ersten Mal gezeigt, dass wir den Code der CF geknackt hatten. Die zweite Erfahrung waren die Proof-of-Concept-Studien mit unserer Dreifach-Kombinationstherapie, die belegten, dass wir das Potenzial haben, einen Nutzen für rund 90 % der Menschen mit CF zu bieten. Die dritte, aber wichtigste Erfahrung sind meine persönlichen Erlebnisse mit CF-Patienten und ihren Familien. Sie motivieren unser Team jeden Tag aufs Neue.

Defektes CFTR ist schon lange als Ursache von CF identifiziert. Was war noch nötig, um die heutigen CFTR-Modulatoren zu entwickeln?

Van Goor: Vertex investiert schon fast 20 Jahre in die Entwicklung von Medikamenten, die direkt die CF verursachenden molekularen Defekte angehen. Die F508del-Mutation, von der etwa 90 % der Patienten betroffen sind, verhindert, dass der Großteil des CFTR-Proteins die Zelloberfläche erreicht und die sehr geringe Menge, die dort ankommt, richtig funktioniert. Um diese beiden Mängel zu beheben, wussten wir, dass wir zwei Arten von Medikamenten erforschen mussten: CFTR-Korrektoren, die die Menge an CFTR an der Zelloberfläche erhöhen, und CFTR-Potentiatoren, die die Öffnung des mutierten CFTR-Proteins an der Zelloberfläche verbessern.

Der Weg zum ersten Medikament von Vertex führte über ein High-Volume-Screening nach Kandidatenmolekülen. Im Laufe der Jahre haben wir weit über zwei Millionen verschiedene Verbindungen untersucht. Beim Screening auf Ivacaftor haben wir etwa 700 Moleküle von Hand hergestellt, bei Lumacaftor waren es sogar etwa 2.500 Moleküle.

Die Entwicklung unserer Korrektoren der nächsten Generation war bei Weitem die schwierigste. Wir haben bereits 2008 damit begonnen, nachdem wir festgestellt hatten, wie unsere Korrektoren der ersten Generation funktionieren. Wir fanden heraus, dass wir zwei unterschiedliche CFTR-Korrektoren kombinieren konnten, die an zwei verschiedenen Stellen am CFTR-Protein ansetzten. In diesem Jahr haben wir etwa eine Million Verbindungen erforscht.

Wie weit ist die Erforschung der neuen CFTR-Korrektoren?

Van Goor: Die CFTR-Korrektoren der nächsten Generation umfassen VX-659 und VX-445. Im Labor haben wir durch die Kombination von Korrektoren der ersten und nächsten Generation die CFTR-Funktion in Zellen von Patienten mit 1 oder 2 Kopien der F508del-Mutation auf ein Niveau verbessert, das dem von Menschen ohne CF nahekommt. Basierend auf diesen In-vitro-Studien führten wir erfolgreiche klinische Studien mit VX-659 und VX-445 in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor durch. Uns liegen inzwischen Daten zu den Dreifachkombinationen mit VX-659 vor. Beide Kombinationen führten in 2 Phase-III-Studien bei Patienten mit 1 oder 2 F508del-Mutationen gegenüber einer Therapie mit Placebo plus Tezacaftor und Ivacaftor zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion.

Der erste Small-molecule-CFTR-Modulator wurde vor sechs Jahren zugelassen. Was wissen wir über die Langzeitwirkungen?

Van Goor: Analysen von Daten aus der fünfjährigen, nach der Zulassung durchgeführten Sicherheitsbeobachtungsstudie zu Ivacaftor zeigen, dass die Behandlung das Sterblichkeitsrisiko sowie das Risiko für Tod, Transplantation, Krankenhausaufenthalt und Lungenexazerbationen senkt. Es gibt auch neue Hinweise darauf, dass CFTR-Modulatoren wie Ivacaftor Komplikationen von CF außerhalb der Lunge behandeln können, beispielsweise in Bezug auf Ernährung, Pankreasfunktion und Sinusknotenerkrankungen.

Glauben Sie, dass CFTR-Modulatoren noch mehr therapeutisches Potenzial haben, als wir jetzt sehen?

Van Goor: Wir haben neue CF-Medikamente in der Forschungspipeline, die die derzeit in Entwicklung befindlichen Dreifachkombinationen weiter verbessern könnten. Darüber hinaus arbeiten wir weiterhin an verschiedenen Therapien für die 5–10 % der Patienten, die nicht auf unsere aktuellen Therapien reagieren. Ich bin zuversichtlich, dass wir in den kommenden Jahren weitere bahnbrechende Therapeutika zu erwarten haben.

Interview: bs

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Authors and Affiliations

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