If we have bandwagons, magic bullets, and theoretical constructs, why do we need randomized clinical trials in transfusion medicine and perioperative hemostasis?

  • Jean-François Hardy
  • Philippe Van der Linden
  • Dean Fergusson

Si nous avons la mode, les remèdes miracle et les théories, pourquoi avons-nous besoin d’études cliniques randomisées en médecine transfusionnelle et en hémostase périopératoire?

This invited commentary is not so much about science as it is about our lack of knowledge in transfusion medicine and perioperative hemostasis and about how this lack of knowledge affects our practice. As suggested by the title, the intent of this discourse is to be provocative but certainly not contemptuous.

Despite widespread collection and administration of red blood cells (81 million units are collected annually worldwide; http://www.who.int/bloodsafety/FactFile2009.pdf), transfusion practice is based on meagre good quality evidence.1 The most recent search of the Cochrane Database of Systematic Reviews identified a mere 17 trials involving 3,746 patients randomized to interventions based on a clear “transfusion trigger”. The authors concluded that restrictive transfusion strategies reduced the risk of receiving a red blood cell (RBC) transfusion and did not appear to impact on the rate of adverse events compared with liberal transfusion strategies.2 In fact, in the Transfusion Requirements in Critical Care trial, a restrictive transfusion strategy was associated with improved survival in younger and less severely ill patients.3 Based on data from retrospective cohort studies of patients who refuse transfusions for religious reasons, we all recognize that there is a point where anemia will definitely increase morbidity and mortality.4 However, the point at which anemia becomes problematic for a given patient is unknown, as is the point at which transfusions will improve survival. Thus, theoretical arguments based on innumerable retrospective cohort studies have been made either in favour of or against a RBC transfusion, and clinical practice varies accordingly.

Given the high degree of uncertainty surrounding the benefits or the risks of transfusions, the decision to transfuse can be relatively difficult in certain cases. When a patient is bleeding during surgery, the hemoglobin (Hb) concentration falls and the patient may require a RBC transfusion depending on his/her physiological condition, the clinical context, and the Hb concentration.5 However, in the absence of convincing evidence, clinicians tend to rely mainly on the Hb concentration when deciding whether to transfuse patients, irrespective of the patient’s age and physiological (particularly cardiovascular) condition.6 This oversimplification of a complex situation is probably unavoidable at present, but it underscores the urgent need for trials to test the effects of different transfusion strategies on functional outcomes, morbidity, and mortality in different patient populations. In recent years, only three studies have presented high quality evidence regarding the Hb concentration that should prompt consideration of transfusion,3,7,8 and a fourth should be published soon.9 The latter study should provide helpful information concerning elderly hip fracture patients with cardiovascular disease or risk factors.10 What then is our best course of action? In our view, until more definitive information becomes available, the best option is to stop arguing over theoretical considerations and, unless dictated by a specific patient’s clinical condition, adopt the only evidence-based strategy, i.e., a restrictive transfusion strategy.

Transfusion practice can also be complex, as in the management of massive transfusion in trauma patients. These patients present in the emergency room with a coagulopathy that we are just beginning to understand.11,12 Monitoring of the acute coagulopathy of trauma remains elusive. Some clinicians have proposed the use of viscoelastic hemostatic assays (such as thromboelastography) to guide therapy,13 but the validity of these monitors remains uncertain. Despite huge knowledge gaps, the debate on the most appropriate management of these patients is ongoing.14,15 Some clinicians have proposed the use of a 1:1:1 ratio of RBC, fresh frozen plasma, and platelets, while others have suggested that the coagulopathy can be treated with factor concentrates.16 At present, however, all approaches remain empirical, and good quality evidence to guide clinical practice is lacking here also. In the meantime, clinicians should avoid embarking on any bandwagon, including that of formula-driven massive transfusion protocols. They must recognize that management strategies developed in trauma patients remain unvalidated and, further, cannot be extrapolated to patients with a medical bleed or a bleed during elective surgery.

Hemostasis is complex and in delicate balance with thrombosis. It is the realm of hematologists and of a handful of anesthesiologists, intensivists, and surgeons. For the rest of us, hemostasis is essential for the completion of surgery and survival of the patient but remains difficult to understand. Lack of knowledge in the area of hemostasis and hemostasis promoting drugs has led to the early adoption of non-validated therapeutic approaches. For example, activated recombinant factor VII (rFVIIa) is approved only for the prevention and treatment of bleeding in patients with hemophilia who present antibodies to factors VIII or IX. Yet, the drug has been promoted as a universal hemostatic agent. Many consider rFVIIa to be the “magic bullet” of hemostasis, and off-label use of the drug has increased considerably over the years. However, the available randomized controlled trials (RCT) not only demonstrate the lack of efficacy of rFVIIa administered on an off-label basis17 but also report that its use is associated with an increase in arterial thromboembolic events.18 Even when blood product use is reduced, the overall benefit of rFVIIa may not be apparent. In the CONTROL trial investigating the efficacy and safety of rFVIIa in the management of refractory traumatic hemorrhage, rFVIIa significantly reduced transfusion of RBC but did not affect 30-day mortality (an endpoint both clinically relevant and convincing to regulatory authorities19vide infra) compared with placebo.20 Physicians must remain vigilant to the “indication creep” (i.e., the inappropriate progression of off-label indications) resulting from aggressive marketing strategies, and they must inform their patients about pertinent risks and knowledge gaps when prescribing rFVIIa for an off-label indication.21

Another area where hemostasis is crucial to anesthesiologists relates to the safety of regional anesthesia in the presence of anticoagulants or antiplatelet agents (APA). More and more of these drugs are coming to market. For example, potent oral anticoagulants with a prolonged half-life, no convenient monitoring, and no specific antidote will soon be approved for chronic use in patients with atrial fibrillation. New and more potent APA will replace drugs, such as clopidogrel, to which we have only recently become accustomed. No doubt this development will affect our practice of regional anesthesia. Fortunately, there is a low incidence of major adverse events related to neuraxial or deep plexus block anesthesia. On the other hand, this low incidence precludes conducting RCTs on the impact of anticoagulants or APA on the incidence of adverse events related to regional anesthesia. Despite major areas of uncertainty, experts have published theoretical constructs to guide the management of patients undergoing neuraxial anesthesia in the presence of new anticoagulants.22 While interesting, logical, and intellectually appealing, such constructs cannot replace evidence from well-conducted RCTs. A recent editorial highlights the potential problems that can occur when guidelines or advisories are based on expert opinion in the absence of data.23

So, all this being said, how can we improve in these different areas? Obviously, well-conducted RCTs are essential. In some areas, a RCT would be relatively simple to conduct, e.g., in different patient populations undergoing elective surgery. On the other hand, some patient populations would be more difficult to study, either for logistical reasons (e.g., trauma patients)19 or because the outcomes of interest are infrequent (e.g., patients undergoing neuraxial anesthesia in the presence of anticoagulants/APA). For these patients, a better understanding of the pathophysiological mechanisms involved, improved diagnostic tools (e.g., viscoelastic or other hemostatic assays), and robust audits of large databases of validated data may help to direct the focus on the optimal management of perioperative hemostasis and the most appropriate therapeutic strategies. Yet, given the vast number of procedures performed every day in a variety of patient populations, such as cardiac and orthopedic patients, large straightforward trials to answer straightforward questions are feasible, provided there are necessary resources, trial leadership in anesthesiology, and collaboration among centres.

Funding of research remains a major problem. The pharmaceutical industry is interested in funding novel drug-related research in order to obtain regulatory approval of new molecules. Since the issues at stake do not involve the pharmaceutical industry (not a drug-related issue or an issue involving an “old” drug) or because the pharmaceutical industry may be more interested in the off-label use of their product, thus bypassing regulatory requirements,21 increased public funding for research in transfusion and perioperative hemostasis is required. Even if increased public funding were made available, we will still need researchers interested in the field of transfusion medicine and perioperative hemostasis. As mentioned previously, whenever possible, future investigators should focus on clinically important outcomes (significant morbidity/death) rather than on intermediate outcomes, such as perioperative bleeding.24 The examples to follow with respect to transfusion trials are the Canadian Critical Care Trials Group and the ongoing ABLE (Age of Blood Evaluation; registered at http://www.controlled-trials.com/ISRCTN44878718/) and ARIPI (Age of Red blood cells In Premature Infants)18 studies. A good example to follow regarding trials of interventions destined to decrease transfusions is the ongoing ATACAS (Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary Artery Surgery) trial.25

Obviously, education of medical students, residents, colleagues, and allied health professionals is central to improvement. Education in the areas of transfusion practice and perioperative hemostasis must be based on high quality evidence and not on the teacher’s own feelings, impressions, and biases, as is too often the case. Transfusion is a recurrent medical procedure that is most often taken for granted. This paradigm must change. Transfusion medicine programs must be implemented at all levels of healthcare teaching: undergraduate, postgraduate, and continuing education. Medical students, residents, physicians, and allied health professionals involved in perioperative practice must be made aware of issues relating to transfusion and perioperative hemostasis.

Until sufficient high quality evidence becomes available, what does the immediate future hold? As in the past, in the absence of relevant pathophysiological information, newly packaged molecules, especially coagulation factors (fibrinogen, prothrombin complex concentrates, factor XIII), will be tried out in different clinical contexts in an attempt to identify the next “magic bullet”. We will continue to discuss transfusion requirements for different patient populations based on low level evidence and theoretical constructs. Regrettably, fashion rather than evidence will influence clinical practice, unless we decide to use high quality evidence as the basis for patient management and follow the admonition of L.J.J. Wittgenstein, as cited by Butterworth and Rathmell, “Whereof one cannot speak, thereof one must remain silent”17 or in a more familiar manner, “No data, no blah-blah”.

Cet éditorial ne porte pas tant sur la science que sur notre manque de connaissances en matière de médecine transfusionnelle et d’hémostase périopératoire, et sur la façon dont ces lacunes affectent notre pratique. Comme le titre le suggère, ce texte se veut provocant, mais certainement pas méprisant.

Malgré la collecte et l’administration répandues d’érythrocytes (81 millions d’unités sont récoltées chaque année dans le monde; http://www.who.int/bloodsafety/FactFile2009.pdf), la pratique de la transfusion se fonde sur peu de données probantes.1 La recherche la plus récente de revues méthodiques réalisée dans la base de données Cochrane n’a identifié que 17 études, comptant un total de 3746 patients randomisés à subir diverses interventions selon un « seuil de transfusion » clair. Les auteurs ont conclu que les stratégies transfusionnelles restrictives réduisaient le risque de recevoir une transfusion d’érythrocytes et ne semblaient pas avoir d’impact sur l’incidence de complications par rapport à des stratégies transfusionnelles libérales.2 En fait, dans l’étude Transfusion Requirements in Critical Care, une stratégie transfusionnelle restrictive a été associée à un meilleur taux de survie chez les patients relativement jeunes et moins gravement malades.3 Toutefois, si l’on se fonde sur les données tirées d’études de cohorte rétrospectives portant sur des patients refusant les transfusions pour des raisons religieuses, nous admettons tous qu’à un certain point l’anémie augmentera indubitablement la morbidité et la mortalité.4 Par contre, nous ne savons pas exactement à quel moment l’anémie devient problématique chez un patient donné, tout comme nous ne savons pas à quel moment une transfusion améliorera ses chances de survie. Dès lors, des arguments théoriques fondés sur un nombre incalculable d’études de cohorte rétrospectives ont été avancés en faveur ou contre les transfusions d’érythrocytes, et la pratique clinique varie en conséquence.

Étant donné le degré élevé d’incertitude planant autour des avantages ou des risques de la transfusion, dans certains cas la décision de transfuser peut être relativement difficile à prendre. Lorsqu’un patient saigne pendant une chirurgie, la concentration d’hémoglobine (Hb) chute et le patient pourra avoir besoin d’une transfusion d’érythrocytes selon sa condition physiologique, le contexte clinique et sa concentration d’Hb.5 Toutefois, en l’absence de données probantes les cliniciens ont tendance à prendre la décision de transfuser ou non un patient selon la concentration d’Hb, indépendamment de l’âge et de la condition physiologique (particulièrement cardiovasculaire) du patient.6 Cette simplification excessive d’une situation complexe est probablement inévitable à l’heure actuelle, mais elle souligne le besoin urgent d’études explorant les effets de différentes stratégies transfusionnelles sur le devenir fonctionnel, la morbidité et la mortalité chez différentes populations de patients. Ces dernières années, seules trois études ont présenté des données de bonne qualité quant à la concentration d’Hb qui devrait pousser le clinicien à envisager une transfusion,3,7,8 et une quatrième est en voie d’être publiée.9 Cette dernière devrait nous fournir des renseignements utiles concernant les patients âgés avec une fracture de la hanche, atteints d’une maladie cardiovasculaire ou porteurs de facteurs de risque de la maladie.10 Quelle est alors la ligne de conduite à adopter? Selon nous, et jusqu’à ce que des données plus concluantes soient disponibles, la meilleure solution est d’arrêter de se quereller pour des questions théoriques et, hormis dans les cas où la condition clinique d’un patient le dicte de manière spécifique, d’adopter la seule stratégie fondée sur des données probantes: une stratégie transfusionnelle restrictive.

La pratique de la transfusion peut également être complexe, tout comme lors de la prise en charge de transfusions massives chez les patients traumatisés. Ces patients se présentent à la salle d’urgence avec une coagulopathie que nous commençons seulement à comprendre.11,12 En effet, le monitorage de la coagulopathie aiguë en traumatologie demeure un défi. Certains cliniciens ont proposé l’utilisation d’un test hémostatique viscoélastique (tel que la thromboélastographie) pour guider le traitement,13 mais la validité de tels moniteurs n’est pas claire. Malgré d’énormes lacunes dans nos connaissances, le débat continue concernant la prise en charge la plus adaptée pour ces patients.14,15 Certains cliniciens ont proposé d’utiliser un ratio de 1:1:1 d’érythrocytes, de plasma frais congelé et de plaquettes, alors que d’autres ont suggéré que la coagulopathie pouvait être traitée à l’aide de concentrés de facteurs.16 Cependant, toutes les stratégies demeurent actuellement empiriques et les données probantes qui pourraient guider la pratique clinique font défaut dans ce domaine également. Entre-temps, les cliniciens devraient éviter de suivre la mode et d’adopter une recette, quelle qu’elle soit, y compris celle de protocoles de transfusion massive en mode 1:1:1. Ils doivent être conscients que les stratégies de prise en charge mises au point chez les patients traumatisés ne sont pas validées, et qu’elles ne peuvent surtout pas être extrapolées au traitement des patients présentant un saignement médical ou saignant pendant une chirurgie non urgente.

L’hémostase est complexe et est en équilibre fragile avec la thrombose. Elle appartient au domaine des hématologues et d’une poignée d’anesthésiologistes, d’intensivistes et de chirurgiens. Pour tous les autres, comme nous, l’hémostase est essentielle à la réussite d’une chirurgie et à la survie du patient, mais elle reste difficile à comprendre. Le manque de connaissances dans le domaine de l’hémostase et des médicaments favorisant l’hémostase a provoqué l’adoption précoce d’approches thérapeutiques non validées. Par exemple, le facteur VII activé recombinant (rFVIIa) n’est approuvé (autorisation de mise en marché - AMM) que pour la prévention et le traitement du saignement chez les patients hémophiles qui possèdent des anticorps aux facteurs VIII ou IX. Le médicament a pourtant été promu comme agent hémostatique universel. Nombreux sont ceux qui considèrent le rFVIIa comme le « remède miracle » favorisant l’hémostase, et l’utilisation hors AMM du médicament a considérablement augmenté au fil des années. Toutefois, les études randomisées contrôlées (ERC) à notre disposition démontrent non seulement le manque d’efficacité du rFVIIa administré hors AMM,17 mais rapportent également que son utilisation est associée à une augmentation des complications thromboemboliques artérielles.18 Même lorsque l’utilisation de produits sanguins est réduite, les avantages globaux du rFVIIa pourraient ne pas être apparents. Dans l’étude CONTROL, qui a examiné l’efficacité et l’innocuité du rFVIIa dans la prise en charge des hémorragies réfractaires liées à des traumatismes, le rFVIIa a réduit de façon significative la transfusion d’érythrocytes mais n’a pas eu d’impact sur la mortalité à 30 jours (un critère d’évaluation à la fois pertinent d’un point de vue clinique et convaincant pour les autorités réglementaires19vide infra) par rapport au placebo.20 Les médecins doivent rester vigilants face à la ‘progression lente de l’indication’ (soit la progression inadaptée des indications hors AMM) qui résulte de stratégies de marketing agressives, et ils se doivent d’informer leur patients quant aux risques associés et aux lacunes des connaissances lors de la prescription du rFVIIa pour une indication non conforme.21

Un autre domaine dans lequel l’hémostase est essentielle aux anesthésiologistes est celui de l’innocuité de l’anesthésie régionale en présence d’anticoagulants ou d’agents antiplaquettaires (AAP). Un nombre croissant de ces médicaments est disponible sur le marché. Par exemple, des anticoagulants oraux puissants possédant une demi-vie prolongée mais pour lesquels il n’existe ni outil de monitorage pratique ni antidote spécifique seront bientôt approuvés pour une utilisation chronique chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire. De nouveaux AAP plus puissants vont remplacer des médicaments tels que le clopidogrel, avec lequel nous commençons seulement à nous familiariser. Il est certain que ces développements affecteront notre pratique de l’anesthésie régionale. Heureusement, l’incidence d’effets indésirables liés à l’anesthésie neuraxiale et aux blocs plexiques profonds est faible. Toutefois, bien que faible, cette incidence exclut néanmoins la réalisation d’ERC portant sur l’impact des anticoagulants ou des AAP sur l’incidence des complications liées à l’anesthésie régionale. Malgré d’importantes zones d’ombre, des experts ont échafaudé des recommandations, largement théoriques, destinées à guider la prise en charge de patients subissant une anesthésie neuraxiale en présence de nouveaux anticoagulants.22 Bien qu’ils soient intéressants, logiques et séduisants d’un point de vue intellectuel, ces échafaudages ne peuvent remplacer les données probantes tirées d’ERC bien conçues. Un éditorial récent souligne les problèmes potentiels qui peuvent survenir lorsque des directives ou des recommandations se fondent sur l’opinion d’experts, en l’absence de données.23

Cela étant dit, comment pouvons-nous progresser dans ces différents domaines? Tout d’abord, il est évident que des ERC bien conçues sont essentielles. Dans certains domaines, une ERC sera relativement simple à réaliser, par exemple chez différentes populations de patients subissant une chirurgie non urgente. Par contre, certaines populations de patients seront plus difficiles à étudier, que ce soit pour des raisons logistiques (par ex. patients en traumatologie)19 ou parce que les résultats qui nous intéressent sont peu fréquents (par ex., les patients subissant une anesthésie neuraxiale en présence d’anticoagulants/AAP). Chez ces patients, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques en jeu, des outils diagnostiques améliorés (par ex. des tests viscoélastiques ou hémostatiques), et des études rigoureuses d'importantes bases de données validées, pourraient nous aider à déterminer la prise en charge optimale de l’hémostase périopératoire et les stratégies thérapeutiques les mieux adaptées. Cependant, étant donné le nombre important d’interventions réalisées quotidiennement chez toutes sortes de populations de patients, tels que les patients cardiaques ou orthopédiques, des études d’envergure ayant pour objectif de répondre à des questions simples seraient réalisables – si l’on parvient à réunir les ressources nécessaires, à instaurer un leadership efficace en anesthésiologie et à réaliser une collaboration entre plusieurs centres.

Le financement de la recherche est et demeure un problème majeur. L’industrie pharmaceutique s’intéresse au financement de recherches innovantes liées à des médicaments, celles qui lui permettent d’obtenir l’approbation des autorités pour la mise en marché de nouvelles molécules. Étant donné que les enjeux qui nous intéressent ne sont pas la priorité de l’industrie pharmaceutique (il ne s’agit pas d’une question liée à un médicament ou de questions liées à un ‘vieux’ médicament), ou peut-être parce que l’industrie pharmaceutique s’intéresse davantage à l’utilisation hors AMM de ses produits, passant ainsi outre les exigences réglementaires,21 un financement public accru est indispensable si l’on souhaite faire de la recherche dans les domaines de la transfusion et de l’hémostase périopératoire. De plus, même en obtenant un financement public plus important, nous aurons toujours besoin de chercheurs s’intéressant au domaine de la médecine transfusionnelle et à l’hémostase périopératoire. Comme nous l’avons mentionné plus haut, chaque fois que la possibilité se présente, les chercheurs devraient se concentrer sur les devenirs importants d’un point de vue clinique (morbidité significative/décès) plutôt que sur des résultats intermédiaires tels que le saignement périopératoire.24 L'exemple à suivre en ce qui concerne les études sur la transfusion est celui du Canadian Critical Care Trials Group et les études en cours ABLE (Age of Blood Evaluation; enregistrée au http://www.controlled-trials.com/ISRCTN44878718/) et ARIPI (Age of Red blood cells In Premature Infants).18 L’étude en cours ATACAS (Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary Artery Surgery) est un bon exemple à suivre quant aux études portant sur les interventions visant à réduire les transfusions.25

Il est évident que la formation des étudiants en médecine, des résidents, de nos collègues et du personnel paramédical est cruciale si l’on souhaite faire des progrès dans ce domaine. La formation dans les domaines de la pratique transfusionnelle et de l’hémostase périopératoire doit se fonder sur des données d’excellente qualité, et non pas sur les impressions, sentiments et biais de l’enseignant, comme c’est encore trop souvent le cas. La transfusion est une intervention médicale récurrente qui est, le plus souvent, prise pour acquis. Ce paradigme doit changer. Des programmes de médecine transfusionnelle doivent être mis en place à tous les niveaux de l’enseignement en soins de santé : premier, deuxième et troisième cycles, et formation continue. Il faut que les étudiants en médecine, les résidents, les médecins et le personnel paramédical intervenant dans les soins périopératoires prennent conscience des questions liées à la transfusion et à l’hémostase périopératoire.

Mais avant que nous disposions de suffisamment de données de qualité, qu’en est-il du futur immédiat? Tout comme par le passé, en l’absence d’informations physiopathologiques pertinentes, des molécules nouvellement synthétisées, et tout particulièrement des facteurs de coagulation (fibrinogène, concentrés de complexe prothrombinique, facteur XIII) seront étudiés dans différents contextes cliniques avec comme objectif de trouver le nouveau ‘remède miracle’. Nous continuerons de parler des exigences transfusionnelles de différentes populations de patients en nous fondant sur des données peu fiables et des théories. Malheureusement, la pratique clinique sera davantage influencée par des tendances que par des données probantes, à moins que nous ne décidions de nous fonder sur des données de qualité pour guider notre prise en charge des patients et suivre le conseil de L.J.J. Wittgenstein, tel que cité par Butterworth et Rathmell: « Quand on ne peut en parler, il faut garder le silence », ou, de façon plus familière: « Pas de données, pas de blabla ».


Competing interests

None declared.


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Copyright information

© Canadian Anesthesiologists' Society 2010

Authors and Affiliations

  • Jean-François Hardy
    • 1
    • 4
  • Philippe Van der Linden
    • 2
  • Dean Fergusson
    • 3
  1. 1.Department of AnesthesiologyCentre Hospitalier de l’Université de Montréal, Université de MontréalMontréalCanada
  2. 2.Department of Anesthesiology, CHU BrugmannFree University BrusselsBrusselsBelgium
  3. 3.Clinical Epidemiology ProgramOttawa Hospital Research InstituteOttawaCanada
  4. 4.Department of AnesthesiologyCHUM Hôpital Notre-Dame, Pavillon LachapelleMontréalCanada

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