Intravenous administration of halogenated inhaled anesthetics—research tool or real application?


L’administration intraveineuse d’agents anesthésiques halogénés inhalés : un outil de recherche ou des applications concrètes ?

Myocardial infarction is a major perioperative complication that is associated with significant morbidity and mortality.1 Therefore, the development of strategies and interventions that are designed to decrease the risk of perioperative cardiovascular complications has been the focus of intensive research.

Inhaled halogenated anesthetics have repeatedly been shown to protect the heart against myocardial ischemia and reperfusion. This anesthetic-induced pharmacological preconditioning has been the subject of considerable research and has been shown to protect the heart against myocardial infarction in a variety of experimental animal models as well as in humans.2

In the current issue of the Journal, Hu et al.3 report on the protective effects of emulsified isoflurane against myocardial ischemia, using an in vivo model of regional myocardial ischemia and reperfusion in rats. Intravenous administration of emulsified isoflurane, prior to ischemia and reperfusion, reduced myocardial infarct size by approximately 40% and decreased apoptotic cell death. The authors also reported an increased expression of the anti-apoptotic protein, BCL-2, while the expression of the pro-apoptotic protein, BAX, decreased, thus shifting the cell towards a more anti-apoptotic phenotype. These cardioprotective effects, however, were not observed in the control non-preconditioned animals that received 30% intralipid.

Intravenous delivery of drugs with little or no aqueous solubility has been a focus area of pharmaceutical research. In the late 1970s, ethoxylated castor oil (Cremophor®) was used as a solubilizing agent for alphaxolone and was a notorious failure due to frequent anaphylaxis. However, the longstanding availability of safe and well-recognized lipid emulsions, such as Intralipid®, has expanded the intravenous use of hydrophobic compounds and is a phenomenon in the commercial formulation of propofol in 10% Intralipid® with which we are all familiar. Thus, the idea of intravenous administration of inhaled anesthetic gases, although somewhat foreign in concept, has previously been suggested by others and may have clinical applicability in myocardial protection (or protection of other vital organs such as the brain) outside the operating room, particularly in high-risk patients undergoing procedures such as coronary catheterization or interventional neuroradiological procedures.

As was pointed out in an excellent editorial published by Lucchinetti et al.,4 intravenous administration of halogenated anesthetics has several advantages compared to the traditional method of administering these agents. First, the intravenous route eliminates the need for a ventilatory delivery system, although several intensive care unit ventilator systems have the ability to deliver anesthetic gases using conventional vaporizers. Second, intravenous anesthetic administration is independent of the respiratory system and, therefore, less isoflurane is required (both for induction and for maintenance) to achieve organ-protective effects and anesthetic effects that are similar to those obtained via the conventional inhalational administration route,5 thus leading to marked hemodynamic stability.6 Third, Zhang et al.7 have reported that both the induction and the recovery from intravenous emulsified isoflurane are more rapid than with other intravenous anesthetics such as propofol. Fourth, since the amount of isoflurane that is needed via the intravenous route to maintain similar effects is significantly less than that required via the inhalation route, some researchers have suggested that reduced environmental hazards could be anticipated.4 However, intravenous administration of inhaled anesthetics still requires elimination, primarily via the pulmonary route. Therefore, in order to avoid environmental pollution, the use of end-tidal expiratory gas monitoring and a scavenging system may still be indicated, especially during prolonged administration. Finally, in view of their cardioprotective effects, emulsified halogenated anesthetic agents could be added to organ preservation solutions or to cardioplegia solutions to reduce the harmful effects of ischemia-reperfusion injury during organ transplantation or post-cardiopulmonary bypass, respectively.

Perhaps the most important study evaluating the intravenous administration of emulsified anesthetic gases was reported by Chiari et al.6 in 2004. Using a classical experimental model of regional myocardial ischemia and reperfusion, the authors reported that emulsified preparations of isoflurane, enflurane, and sevoflurane provided myocardial protection in rabbits and reduced infarct size when administered prior to ischemia and reperfusion. The emulsified halogenated anesthetics reduced infarct size by nearly 50%, whereas their lipid vehicle, consisting of soy bean oil and egg lecithin, did not limit myocardial infarction. An important finding of this study was that emulsified sevoflurane provided delayed myocardial protection (reduction of infarct size 24 h after the intravenous administration of sevoflurane), thus a “second window of protection” exists with emulsified halogenated agents, similar to the delayed protection that can be achieved with inhaled anesthetics administered via the traditional inhalational route of administration. Furthermore, sevoflurane provided protection at an end-tidal concentration as low as 0.34 vol% (which corresponds to approximately 0.17 MAC in rabbits) without any sedative or respiratory depression effects in the animals. This point raises a particularly important hypothesis that the organ protective effects of halogenated anesthetics may be separated from their hypnotic effects. Accordingly, with the intravenous route of administration, organ protection can be achieved with inhaled agents at substantially lower concentrations than those needed to achieve anesthetic effects. These results were confirmed by Lucchinetti et al.8 who reported that sevoflurane in a sedative dose (0.5–1 vol% end-tidal concentration) inhibited leukocyte adhesion and reduced endothelial dysfunction after ischemia-reperfusion injury in healthy human volunteers. This outcome further suggests that the organ protecting concentration of halogenated ethers, in both experimental animal models and in humans, may, in fact, be lower than the anesthetic concentration.

However, the main question is, Why do halogenated ethers achieve these clinical end-organ protective effects at much lower blood and end-tidal concentrations when administered intravenously? Furthermore, would the type of drug vehicle used to deliver the halogenated ethers change their potency? The mixture of triacylglycerol, phosphatidylcholine, and a small amount of glycerol (e.g., Intralipid®) forms chylomicrons (as well as some liposomes)9 that are a remarkably versatile drug delivery emulsion.10,11 Yet, the specifics of how the drug migrates to the site(s) of actions are unclear. Does a drug diffuse out of the artificial chylomicrons, which constitute the bulk of particles (certainly in the 20 and 30% lipid formulations), as separate aqueous solute molecules (either transiently binding to serum proteins or not) before crossing through the endothelium to sites of action in the tissue parenchyma? Then again, do drug-containing particles fuse with endothelial cells to deliver their drugs? Does membrane uptake of lipid particles change the uptake of drugs? It is now well recognized that the cell membrane is heterogeneous with specific regions (termed lipid rafts) high in cholesterol, sphingolipids, and certain proteins (e.g., ion channels). It has been demonstrated that isoflurane specifically interacts with caveolin, a protein-sequestered area in such regions of myocardial membrane (caveolae).12 Will the anesthetic delivery by lipid infusion alter how the anesthetic partitions into such specific regions of membrane? Might the enhanced protection at apparently low anesthetic concentrations be due, in part, to the delivery or the alterations to specific regions of the cell membranes and organelles? These questions require further investigation. Furthermore, drug vehicles other than intralipid may also be used. In addition to their use as possible blood substitutes, fluorocarbons are also receiving increased attention for drug delivery.13,14 The development of a polyethylene glycol monomethyl ether-perfluorocarbon conjugate has recently been reported to solubilize sevofluorane and also to facilitate its intravenous administration.15 Fluorocarbons have previously been shown to increase anesthetic solubility.16 It will be interesting to see if the vehicle for delivery alters the potency of the anesthetic agent, either as an anesthetic or as a protective agent.

Although there are no human studies that evaluate emulsified halogenated anesthetics and organ protection, the findings reported in animal studies seem promising and suggest that clinical evaluation is warranted. The possibility of achieving organ protection at much lower concentrations than needed for anesthetic effects is of special interest. If the intravenous route of administration will indeed prove that organ protection can be achieved at subanesthetic concentrations and if the indications were to extend to non-anesthetizing locations, the implications for monitoring the levels of consciousness and airway control will need to be evaluated.

In conclusion, the intravenous administration of halogenated ethers has promising implications regarding end-organ protection against ischemia and reperfusion injury. The potential clinical applications may well extend beyond the operating room. To confirm safety and to evaluate environmental implications, much further research is warranted in animal models and, eventually, in randomized controlled trials, to further explore this novel and potentially important application of inhaled anesthetics. Finally, if organ protection is indeed found to be a separate pharmacologic response from the drug effects which result in various components of the anesthetic state, then perhaps it is time to identify other fluorinated hydrocarbons that can induce preconditioning and end-organ protection without associated anesthesia.

L’infarctus du myocarde constitue une complication périopératoire majeure qui est associée à des taux élevés de morbidité et de mortalité.1 Pour cette raison, la mise au point de stratégies et d’interventions conçues pour diminuer le risque de complications cardiovasculaires périopératoires a fait l’objet de nombreuses recherches.

On a démontré à plusieurs reprises les propriétés de protection contre l’ischémie myocardique et les lésions de reperfusion des anesthésiques halogénés inhalés. Ce préconditionnement pharmacologique induit par l’anesthésie a fait l’objet de nombreuses recherches et il a été démontré, dans plusieurs modèles animaux expérimentaux aussi bien que chez les humains, qu’il protégeait le cœur contre l’infarctus du myocarde.2

Dans ce numéro du Journal, Hu et coll.3 font état des effets protecteurs d’une émulsion d’isoflurane contre l’ischémie myocardique à l’aide d’un modèle in vivo d’ischémie myocardique régionale et de reperfusion chez le rat. L’administration intraveineuse d’une émulsion d’isoflurane, avant l’ischémie et la reperfusion, a diminué la taille de l’infarctus du myocarde d’environ 40 % et réduit la mort cellulaire apoptotique. Les auteurs ont également rapporté une expression accrue de la protéine anti-apoptotique BCL-2, tout en observant que l’expression de la protéine pro-apoptotique BAX diminuait, transformant ainsi la cellule vers un phénotype plus anti-apoptotique. Toutefois ces effets cardioprotecteurs n’ont pas été observés chez les animaux témoins pré-conditionnés ayant reçu de l’intralipide 30 %.

L’administration intraveineuse de médicaments présentant une solubilité faible ou inexistante a été l’un des domaines privilégiés de la recherche pharmaceutique. À la fin des années 70, l’huile de ricin éthoxylée (Cremophor®) était utilisée comme agent solubilisant avec l’alphaxolone et ce fut un échec notoire en raison des nombreux cas d’anaphylaxie. Néanmoins, la disponibilité de longue date d’émulsions lipidiques sécuritaires et bien reconnues, comme par exemple l’Intralipid®, a popularisé l’utilisation intraveineuse de composés hydrophobes et constitue un phénomène dans la formulation commerciale du propofol dans une solution Intralipid® à 10 %, que nous connaissons tous. Dès lors, l’idée d’une administration intraveineuse de gaz anesthésiques inhalés, bien que quelque peu étrange, a déjà été suggérée par d’autres chercheurs et pourrait avoir une applicabilité clinique pour la protection myocardique (voire la protection d’autres organes vitaux tels que le cerveau) hors de la salle d’opération, et tout particulièrement chez les patients à haut risque subissant des interventions telles que des interventions de cathétérisation coronarienne ou de neuroradiologie interventionnelle.

Comme l’ont souligné Lucchinetti et coll.4 dans un excellent éditorial, l’administration intraveineuse d’anesthésiques halogénés comprend plusieurs avantages comparativement à la méthode d’administration conventionnelle de ces agents. En premier lieu, la voie intraveineuse élimine le besoin d’un dispositif d’administration respiratoire, bien que plusieurs dispositifs de ventilation des unités de soins intensifs aient la capacité d’administrer des gaz anesthésiques à l’aide de vaporisateurs conventionnels. Deuxièmement, l’administration anesthésique intraveineuse se fait indépendamment du système respiratoire ; ainsi, une dose moindre d’isoflurane est requise (aussi bien pour l’induction que pour l’entretien) pour parvenir à des effets protecteurs sur les organes et des effets anesthésiques similaires à ceux obtenus par une voie d’administration par inhalation conventionnelle,5 permettant ainsi d’obtenir une stabilité hémodynamique remarquable.6 Troisièmement, Zhang et coll.7 ont observé que l’induction et la récupération lors de l’administration intraveineuse d’une émulsion d’isoflurane sont plus rapides que dans le cas d’autres anesthésiques intraveineux tels que le propofol par exemple. Quatrièmement, étant donné que la quantité d’isoflurane requise par voie intraveineuse pour maintenir des effets semblables est nettement moins importante que celle requise par inhalation, certains chercheurs ont suggéré qu’une réduction des risques environnementaux pouvait être attendue.4 Cependant, l’administration intraveineuse d’anesthésiques inhalés nécessite tout de même une élimination de l’agent, ce qui se fait principalement par voie pulmonaire. Ainsi, afin d’éviter une pollution environnementale, l’utilisation d’un monitorage de l’évacuation des gaz respiratoires et un dispositif d’élimination pourrait demeurer pertinente et ce, particulièrement lors d’une administration prolongée. Enfin, au regard de leurs effets cardioprotecteurs, les agents anesthésiques halogénés en émulsion pourraient être ajoutés aux solutions de conservation des organes ou aux solutions de cardioplégie afin de réduire les effets nocifs des lésions ischémiques et de reperfusion pendant les greffes d’organes ou après la circulation extra-corporelle, respectivement.

En 2004, Chiari et coll.6 ont peut-être réalisé l’étude la plus importante concernant l’évaluation de l’administration intraveineuse de gaz anesthésiques en émulsion. À l’aide d’un modèle expérimental classique d’ischémie myocardique régionale et de reperfusion, les auteurs ont rapporté que les préparations en émulsion d’isoflurane, d’enflurane et de sévoflurane procuraient une protection myocardique chez les lapins et réduisaient la taille de l’infarctus lorsqu’elles étaient administrées avant l’ischémie et la reperfusion. Les anesthésiques halogénés en émulsion ont réduit la taille de l’infarctus de presque 50 %, alors que leur véhicule lipidique, composé d’huile de soya et de lécithine d’œuf, n’a pas limité l’infarctus du myocarde. Une découverte importante de cette étude : l’émulsion de sévoflurane a procuré une protection myocardique retardée (réduction de la taille de l’infarctus 24 h après l’administration intraveineuse de sévoflurane) ; ainsi, un « deuxième créneau de protection » existe lors de l’utilisation d’agents halogénés en émulsion, semblable à la protection retardée qui peut être obtenue avec les agents anesthésiques administrés par une administration conventionnelle par inhalation. De plus, le sévoflurane a procuré une protection à une concentration télé-expiratoire aussi basse que 0,34 vol % (ce qui correspond approximativement à 0,17 CMA chez les lapins) sans effets sédatifs ou de dépression respiratoire sur les animaux. Ce dernier point donne lieu à une hypothèse particulièrement importante : il est possible que les effets protecteurs des anesthésiques halogénés sur les organes soient indépendants de leurs effets hypnotiques. Dès lors, avec une voie d’administration intraveineuse, la protection des organes peut être réalisée avec des agents inhalés à des concentrations considérablement plus basses que celles nécessaires à obtenir un effet anesthésique. Ces résultats ont été confirmés par Lucchinetti et coll.8 qui ont découvert que le sévoflurane en dose sédative (concentration télé-expiratoire 0,5–1 vol %) inhibait l’adhésion leucocytaire et réduisait le dysfonctionnement endothélial après une lésion d’ischémie-reperfusion chez des volontaires humains sains. Ce résultat suggère en outre que la concentration de gaz halogénés protégeant les organes, aussi bien dans les modèles animaux que chez l’humain, pourrait, en fait, être plus basse que la concentration anesthésique.

Cependant, la question principale demeure : Comment se fait-il que les gaz halogénés procurent ces effets protecteurs cliniques sur les organes cibles à des concentrations sanguines et télé-expiratoires bien plus basses lorsqu’ils sont administrés par voie intraveineuse ? De plus, est-il possible que le type de véhicule du médicament utilisé pour libérer les agents halogénés modifie leur puissance ? Le mélange de triglycéride, phosphatidylcholine et d’une quantité réduite de glycérol (par ex., Intralipid®) forme des chylomicrons (ainsi que des liposomes)9 qui constituent une émulsion d’administration de médicaments remarquablement polyvalente.10,11 Pourtant, nous ne disposons que de connaissances limitées sur la manière spécifique dont un médicament migre vers le(s) site(s) d’action. Le médicament diffuse-t-il à partir des chylomicrons artificiels, qui constituent le gros des particules (certainement dans les formulations lipidiques à 20 ou 30 %), en tant que molécules séparées en solution dans l’eau (soit en se liant provisoirement aux protéines sériques ou non) avant de traverser l’endothélium vers les sites d’action dans le parenchyme tissulaire ? Ou alors, est-ce que les particules contenant le médicament se fusionnent aux cellules endothéliales pour libérer ces agents ? Est-ce que le captage des particules lipidiques par la membrane modifie le captage des médicaments ? Il est désormais reconnu que la membrane cellulaire est hétérogène et possède certaines régions spécifiques (dénommées ‘radeaux lipidiques’) qui présentent de hautes concentrations de cholestérol, de sphingolipides et de certaines protéines (par ex., les canaux ioniques). Il a été démontré que l’isoflurane interagit spécifiquement avec la cavéoline, une zone où les protéines sont séquestrées située dans des régions de la membrane myocardique (les cavéoles).12 L’administration de l’anesthésique en perfusion lipidique va-t-elle altérer la façon dont l’anesthésique se segmente dans de telles régions spécifiques de la membrane ? Est-il possible que la protection améliorée à des concentrations anesthésiques apparemment basses soit due, en partie, à l’administration ou aux modifications subies par des régions spécifiques des membranes cellulaires ou des organites ? Toutes ces questions requièrent des recherches approfondies. De plus, des véhicules de médicaments autres que l’intralipide peuvent également être utilisés. Outre leur utilisation comme substituts sanguins possibles, les fluorocarbures font également l’objet d’une attention accrue en matière d’administration médicamenteuse.13,14 Récemment, il a été rapporté que la mise au point du conjugué de perfluorocarbure et d’éther monométhylique de polyéthylène glycol solubilisait le sévoflurane et facilitait son administration intraveineuse.15 Précédemment, il a été démontré que les fluorocarbures augmentaient la solubilité de l’anesthésique.16 Il sera intéressant de voir si le véhicule d’administration modifie la puissance de l’agent anesthésique, soit comme anesthésique ou comme agent protecteur.

Bien qu’il n’existe pas d’études chez l’humain évaluant l’administration d’agents anesthésiques halogénés en émulsion et la protection des organes, les résultats des études animales semblent prometteurs et suggèrent que des évaluations cliniques sont de mise. La possibilité d’obtenir une protection des organes avec des concentrations anesthésiques beaucoup plus basses que pour obtenir des effets anesthésiques revêt un intérêt particulier. Si l’administration intraveineuse vérifie l’hypothèse selon laquelle la protection des organes peut être réalisée à des concentrations subanesthésiques et si les indications se déployaient vers des sites non anesthésiques, les implications pour la surveillance des niveaux de conscience et le contrôle des voies aériennes nécessiteront une réévaluation.

En conclusion, l’administration intraveineuse de gaz halogénés offre des implications prometteuses en ce qui concerne la protection des organes cibles contre la lésion d’ischémie-reperfusion. Les applications cliniques potentielles pourraient bien aller au delà de la salle d’opération. Toutefois, si nous voulons confirmer l’innocuité et évaluer les implications environnementales de cette méthode d’administration, des recherches supplémentaires sur des modèles animaux sont recommandées puis, éventuellement, des études randomisées contrôlées, afin d’explorer davantage cette application innovante et potentiellement majeure des agents anesthésiques inhalés. Enfin, si nous découvrons que la protection des organes est réellement une réaction pharmacologique indépendante des effets médicamenteux qui engendrent différentes composantes de l’état d’anesthésie, alors il est peut-être temps d’identifier d’autres hydrocarbures fluorés qui pourraient induire un préconditionnement et une protection des organes cibles – mais sans l’anesthésie associée.

Conflicts of interest

None declared.

Copyright information

© Canadian Anesthesiologists’ Society 2009

Authors and Affiliations

  1. 1.Department of AnesthesiologyUniversity of Virginia Health Sciences CenterCharlottesvilleUSA

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