medizinische genetik

, Volume 21, Issue 3, pp 381–392 | Cite as

Myotone Dystrophien – und ihre Differenzialdiagnosen

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Zusammenfassung

1909 wurde die klassische myotone Dystrophie (DM1) von Steinert erstmals beschrieben, 1994 entdeckte Ricker eine 2. Form (DM2). Als genetische Ursache der DM1 wurde 1992 ein abnorm expandiertes CTG(Cytosin-Thymin-Guanin)-Triplett-Repeat im 3’-UTR des Dystrophia-myotonica-Proteinkinase-Gens (DMPK-Gen) auf Chromosom 19 entdeckt, während 2001 die DM2 auf ein abnorm expandiertes Tetranukleotid-CCTG-Repeat im Intron 1 des Zinkfinger-9-Gens (ZNF-9) auf Chromosom 3q zurückgeführt werden konnte. Multisystemische Symptome betreffen Skelettmuskulatur, Gehirn, Auge, Herz und Endokrinium. Der heterogenen Ätiologie mit 2 genetischen Loci liegt pathogenetisch eine RNA-Prozessierungsstörung mit Fehlregulation und alternativem Spleißen von organspezifisch exprimierter Genen zugrunde (so genanntes Konzept der Spleißopathie). Zusätzliche Störungen des RNA-Metabolismus sind inzwischen evident. Unsere Übersicht umfasst aktuelle Aspekte des Phänotyps, der Differenzialdiagnose, der molekularen Diagnostik, der RNA-Pathogenese sowie symptomatischer und molekularer Therapieoptionen.

Schlüsselwörter

DM1 DM2 Myotone Dystrophie Repeat-Erkrankung RNA-Metabolismus-Störung 

Myotonic dystrophies – and their differential diagnoses

Abstract

The classic myotonic dystrophy, Steinert’s disease (DM1) was first described in 1909, and the second type, Ricker’s disease (DM2), in 1994. In 1992 the disease-causing mutation in DM1 was identified as a CTG repeat in the DMPK gene on chromosome 19q, and in 2001 the DM2 mutation was identified as a CCTG repeat expansion in the ZNF9 gene on chromosome 3q. Multisystemic symptoms of the diseases affect skeletal muscle, brain, eye, heart, and the endocrine system. The pathogenesis of both forms seems to be based on a gain-of-function RNA mechanism and on alterations in RNA metabolism and spliceopathy. Our review focuses on clinical features, diagnostic techniques, and new aspects of molecular pathogenesis and therapy.

Keywords

DM1 DM2 Myotonic dystrophy Repeat disorder Alterations in RNA metabolism 

Myotone Dystrophien (DM) sind die häufigsten autosomal-dominanten Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters. Die klassische DM1, von Steinert erstmals vor 100 Jahren beschrieben, und die 1994 von Ricker entdeckte 2. Form (DM2) sind multisystemische Repeat-Erkrankungen. Multisystemische Symptome betreffen die Skelettmuskulatur mit Myotonie und Muskelatrophie, ferner Gehirn, Auge, Herz und Endokrinium. Der heterogenen Ätiologie mit 2 genetischen Loci liegt pathogenetisch eine RNA-Prozessierungs- und -Metabolismusstörung organspezifisch exprimierter Gene zugrunde.

Nach Lektüre dieses Beitrags wird der Leser in der Lage sein, erhobene klinisch-apparative Resultate in Abgrenzung zu den nichtdystrophischen Myotonien zu bewerten und eine gezielte, am individuellen Fall orientierte Beratung anzubieten sowie Therapieoptionen empfehlen zu können.

Definition, Genetik und Epidemiologie

Bisher sind 2 Formen der myotonen Dystrophie (DM1, DM2) beschrieben, erstmals 1909 die klassische myotone Dystrophie (DM1) von Steinert. 1992 konnte als ihre genetische Ursache ein abnorm expandiertes CTG(Cytosin-Thymin-Guanin)-Triplett-Repeat in der 3’-nichttranslatierten Region (3’-NTR) des Dystrophia-myotonica-Proteinkinase-Gens (DMPK-Gens) auf Chromosom 19 identifiziert werden [1, 4, 7]. Beim Gesunden sind bis 37 CTG-Kopien vorhanden, bei DM1-Patienten zwischen 50 und 4000 CTG-Kopien möglich. Die Länge der CTG-Repeat-Expansion korreliert mit dem Beginn und der Schwere der klinischen Manifestation.
Genetische Ursache der DM1 ist ein abnorm expandiertes CTG-Triplett-Repeat in der 3’-nichttranslatierten Region des DMPK-Gens auf Chromosom 19
Die Länge der CTG-Repeat-Expansion korreliert mit dem Beginn und der Schwere der klinischen Manifestation der DM1
Die 2. Form, DM2, wurde 1994 durch Ricker u. Moxley [11] beschrieben (OMIM 116955). Da sich eine proximale Schwäche mit Myotonie fand, wählten die Autoren zunächst das Akronym PROMM (proximale myotone Myopathie). 2001 wurde ein abnorm expandiertes CCTG-Tetranukleotid-Repeat im Intron 1 des Zinkfinger-9-Gens (ZNF9-Gen) auf Chromosom 3q als kausal identifiziert. Bei Gesunden liegen bis 27 CCTG-Kopien vor, bei DM2-Patienten zwischen 75 und >11.000 CCTG-Kopien [6]. Bei der DM2 ist keine eindeutige Korrelation der Repeatlänge mit dem Beginn und der Schwere der Erkrankung erkennbar. Alle als PROMM oder mit anderen Akronymen beschriebenen Familien wurden inzwischen genetisch als DM2 klassifiziert [12, 14, 15, 18].
Der DM2 liegt ein abnorm expandiertes CCTG-Tetranukleotid-Repeat im Intron 1 des ZNF9-Gens auf Chromosom 3q zugrunde
Die Inzidenz beider Erkrankungen in der deutschen Bevölkerung liegt jeweils bei 1:10.000–1:20.000, sodass beide Formen die häufigsten neuromuskulären Erkrankungen des Erwachsenenalters darstellen.
DM1 und DM2 stellen die häufigsten neuromuskulären Erkrankungen des Erwachsenenalters dar

RNA-Pathogenese

Den beiden myotonen Dystrophien liegt ein gemeinsamer pathogenetischer Mechanismus zugrunde: Die abnormen Repeatexpansionen werden in prä-mRNA mit abnorm langen CUG- bzw. CCUG-Abschnitten transkribiert. Diese RNA akkumuliert in so genannten ribonukleären Foci im Zellkern und Zytoplasma.

Expandierte, lange CUG- oder CCUG-Repeat-Stränge bilden aberrante haarnadelförmige Strukturen mit Fehlpaarungen zwischen den Uracil(U)-Nukleotiden. An solche doppelsträngige RNA-Abschnitte wird RNA-Bindeprotein (MBL1) angezogen. Auf bislang nicht endgültig geklärte Weise kommt es dann zu einer erhöhten intranukleären Konzentration von CUGBP (CUG-Bindeprotein), das an einzelsträngige mRNA-Signalsequenzen bindet und eine wichtige Rolle bei der Regulation des alternativen Spleißens vieler zell- und entwicklungsspezifisch exprimierter mRNA mit CUGBP-Bindemotiven spielt. Die abnorme CUGBP-Konzentration ist vermutlich die Ursache der Spleißopathie, bei der z. B. in adulten Muskelzellen embryonale hirnspezifische Proteinisoformen auftreten können. Dadurch scheinen besonders der Spleißapparat und Wechselwirkungen von spezifischen Spleißfaktoren sowie möglicherweise auch Transkriptionsfaktoren mit spezifischen DNA-Bindungsstellen verändert zu werden, sodass es in der Folge zum so genannten aberranten Spleißen kommt.
Die abnorme CUGBP-Konzentration ist vermutlich die Ursache der Spleißopathie
Prä-mRNA werden in aller Regel alternativ gespleißt und in multiple Proteinisoformen mit unterschiedlichen Funktionen und/oder gewebe- und entwicklungsspezifischer Expression translatiert. Fehlgesteuertes alternatives Spleißen führt zu den multisystemischen organspezifischen Auswirkungen der myotonen Dystrophien (Abb. 1, [5, 7, 8, 14]). Neben dieser MBL1-assoziierten Spleißopathie sind weitere Mechanismen wie zytoplasmatische CUGBP-gebundene hochmolekulare Makrokomplexbildung mit Störung des RNA-Metabolismus und des proteasomalen Abbaus z. B. in der Muskulatur von DM1- und DM2-Patienten nachweisbar [14, 15, 17].
Fehlgesteuertes alternatives Spleißen führt zu den multisystemischen organspezifischen Auswirkungen der myotonen Dystrophien
Abb. 1

Pathogenesemodell der myotonen Dystrophien, aktuelle Modellvorstellung zur toxischen „gain-of-function“-RNA-Pathogenese, Spleißopathie und Änderung des RNA-Metabolismus; Mechanismus in Skelettmuskel, Gehirn, Herz und Leber/Pankreas (Insulinresistenz): Akkumulation von Transkripten mit expandiertem CUG- oder CCUG-Repeat in abnormer haarnadelähnlicher Doppelstrangstruktur in ribonukleären Foci im Zellkern und Zytoplasma mit Bindung von CUG-/CCUGBP und MBNL-Protein an bestimmte Sequenzabschnitte, dadurch CUGBP-Überexpression bzw. MBNL-Depletion, dadurch fehlerhaftes Spleißen alternativer Exons mehrerer Gene mit Bildung embryonaler Proteinisoformen mit dem Resultat organspezifischer Zellfunktionsstörungen, s. Text. (Mod. nach [2]). APP Amyloidvorläuferprotein („amyloid precursor protein“); CLC1 Choridkanal-1-Gen; CUG-/CCUGBP CUG-/CCUG-Bindeprotein (C Cytosin, U Uracil, G Guanin); DM1 myotone Dystrophie 1; DM2 myotone Dystrophie 2; DMPK Dystrophia-myotonica-Protein-Kinase-Gen; INSR Insulinrezeptor; MAPT mikrotubuliassoziiertes Protein τ; MBNL „muscleblind-like“-Protein; MEF2A „myocte enhancer protein 2A“; MTMR1 „myotubularin-related 1“; NMDAR1 N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor 1; RYR Ryanoidinrezeptor; SERCA sarkoplasmatische Kalzium-ATPase; TNNT2/3 kardiales Troponin T; ZASP Z-Bande assoziiertes S-Protein; ZNF9 Zinkfinger-9

Diagnose

Für die klinische Abgrenzung der 2 DM-Formen ist zunächst eine weite Überlappung der Symptomatik festzustellen. Kernsymptome einer myotonen dystrophen Erkrankung sind Myotonie, Muskelschwäche und frühe Katarakte sowie die in Abb. 1 aufgeführten, fakultativ vorkommenden, weiteren multisystemischen Symptome.
Kernsymptome einer myotonen dystrophen Erkrankung sind Myotonie, Muskelschwäche und frühe Katarakte
Die klassische DM1 zeichnet sich durch eine variable Penetranz, Antizipation (früherer Beginn und schwererer Verlauf in nachfolgenden Generationen) und ein bei materner Transmission erhöhtes Risiko für eine kongenitale Form aus. Charakteristisch sind auch ein insgesamt früheres Manifestationsalter, ein schnellerer und schwererer Verlauf der Erkrankung sowie ein Spektrum der kognitiven Einschränkungen von mentaler Retardierung der kongenitalen DM1-Erkrankten bis zum Nachlassen der kognitiven Leistungsfähigkeit erwachsener Patienten im Spätstadium.
Die klassische DM1 zeichnet sich durch eine variable Penetranz, Antizipation und ein bei materner Transmission erhöhtes Risiko für eine kongenitale Form aus
Bei Patienten mit einer DM2 sind neben einem insgesamt deutlich späteren Manifestationsalter und milderen Krankheitsverlauf die initial eindeutig proximale Schwäche der unteren Extremitäten und Myalgien typisch. Eine kongenitale Form ist bisher nicht bekannt. Zusätzlich gibt es Patienten mit nur wenigen isolierten Symptome (so genannte oligosymptomatische DM2-Patienten). Zu Letztgenannten gehören z. B. Patienten mit Wadenhypertrophie, isolierter Kreatinkinaseerhöhung oder γ-GT(γ-Glutamyl-Transferase)-Erhöhung. (Abb. 2, Abb. 3, Abb. 4).
Für DM2 sind ein deutlich späteres Manifestationsalter, ein milderer Verlauf, die initial eindeutig proximale Schwäche der unteren Extremitäten und Myalgien typisch
Abb. 2

Klinische Synopsis von Myopathien

Abb. 3

Klinik der myotonen Dystrophie Typ 1 (DM1), AV atrioventrikulär, LJ. Lebensjahr

Abb. 4

Klinik der myotonen Dystrophie Typ 2 (DM2), PROMM-Ricker-Erkrankung, AV atrioventrikulär, CK Kreatinkinaseaktivität, gGT γ-Glutamyl-Transferase, LJ Lebensjahr

Klinisch-apparative Zusatzuntersuchungen

Elektromyographie (EMG)

In der Nadel-EMG-Untersuchung sind kurze myotone Serienentladungen typisch. Während diese bei der DM1 fast immer in klinisch betroffenen distalen Muskeln nachweisbar sind, muss bei der DM2 in proximalen Muskeln gesucht werden. Hier können sich aber durchaus zunächst auch normale Untersuchungsbefunde ergeben. Ein unauffälliges EMG schließt eine DM2 nicht aus.
Ein unauffälliges EMG schließt eine DM2 nicht aus.

Magnetresonanztomographische (MRT) Untersuchungen

Im Muskel-MRT findet sich bei DM1-Patienten häufig und in einer frühen Krankheitsphase eine Degeneration des medialen Kopfes des M. gastrocnemius und perifemoral semilunar des M. quadriceps, während der M. rectus femoris davon ausgespart bleibt.
Bei DM1 finden sich häufig und in einer frühen Krankheitsphase eine Degeneration des medialen Kopfes des M. gastrocnemius und perifemoral semilunar des M. quadriceps
Bei DM2-Patienten finden sich degenerative Veränderungen in der axialen Muskulatur und im M. glutaeus maximus. DM2-Patienten mit milder bis moderater proximaler Muskelschwäche und/oder Myalgien können normale Muskel-MRT-Befunde aufweisen.
Bei DM2 finden sich degenerative Veränderungen in der axialen Muskulatur und im M. glutaeus maximus

Im zerebralen MRT finden sich bei beiden Erkrankungen Läsionen in der weißen Substanz (WML) und/oder eine Hirnvolumenminderung bei fortgeschrittenem Krankheitsverlauf. Anterior-temporale und temporo-polare WML sind nur bei DM1 nachweisbar, bei welcher auch eine deutlichere globale Hirnvolumenminderung zu sehen ist [12, 15].

Endokrinium

Typischerweise entwickeln fast alle DM1-Patienten im Verlauf ihrer Erkrankung eine diabetogene Stoffwechsellage, gleiches gilt prinzipiell für die DM2, wenn auch hier häufiger bis ins hohe Alter normale Glukosewerte vorhanden sind. Schilddrüsenunterfunktion ist ebenfalls bei beiden Typen häufig und kann die Myotonie deutlich verschlechtern. Bei DM1 weit häufiger als bei der DM2 finden sich niedrige Testosteronspiegel, ebenso niedrige FSH- (Follikel stimulierendes Hormon) und LH(luteinisierendes Hormon)-Werte im Serum.

Diagnosesicherung

Außer mit Hilfe der zuletzt 2006 modifizierten klinischen Diagnosekriterien [18] können beide Formen durch eine DNA-Analyse diagnostiziert oder ausgeschlossen werden, denn die Verlängerung des betreffenden Repeats ist die einzige genetische Ursache dieser myotonen Dystrophien. Durch die sehr langen DM2-Repeat-Expansionen (oft >5000 CCTG) müssen nach einer initialen PCR (Polymerasekettenreaktion), bei der nur normale CCTG-Repeats amplifiziert werden, ein Southern-Blot und/oder ein Long-Range-Repeat-Assay durchgeführt werden. Bei oligosymptomatischen Patienten ist nach negativem Gentest für DM1/DM2 zudem eine offene Muskelbiopsie indiziert.
Beide DM-Formen können durch eine DNA-Analyse diagnostiziert oder ausgeschlossen werden

Differenzialdiagnosen

Nichtdystrophe Myotonien

Sie sind durch eine Myotonie oder Muskelkontraktion mit daraus resultierender transienter Muskelschwäche charakterisiert. Eine permanente Muskelschwäche tritt nur selten auf, und zwar bei autosomal-rezessiv vererbten Chloridkanalmyotonien als Spätmanifestation im Verlauf.

Chloridkanalmyotonien

Sie zeichnen sich klassisch durch eine generalisierte Myotonie und daraus resultierende passagere Schwäche aus. Häufig kann das Warm-up-Phänomen, d. h. Besserung der myotonen Steifigkeit durch wiederholte Bewegungen, nachgewiesen werden. Ursächlich sind Punktmutationen oder Deletionen im muskulären CLCN1-Gen auf Chromosom 7q. Bei der autosomal-dominanten Variante, der Myotonia congenita Thomsen, wirken die Patienten häufig athletisch, während bei der autosomal-rezessiven Variante, der Myotonia congenita Becker, die Symptome wie Myotonie ausgeprägter vorkommen und gelegentlich mit Kontrakturen der Achillessehnen oder der Ellenbogen- und Schultergelenke einhergehen können.

Klinisch können eine Perkussionsmyotonie an der Zunge und den Extremitäten, eine so genannte Lid-Lag-Myotonie sowie eine passagere Parese vorkommen.

Natriumkanalmyotonien

Autosomal-dominante Mutationen im muskulären Natriumkanalgen führen zu einer gestörten Inaktivierung der Natriumkanäle. Neben permanenten Myotonieformen gehören so genannte periodische Paralysen zu dieser Gruppe von Erkrankungen. Der vermehrte Natriumeinstrom in die Muskelzelle führt wahrscheinlich zur Myotonie. Eine Lähmung entsteht, wenn durch einen vermehrten Natriumeinstrom das Membranpotenzial depolarisiert, sodass die Muskelzellen unerregbar werden. Typischer Vertreter ist die Paramyotonia congenita (Eulenburg-Syndrom). Bei dieser in Wärme oft nur gering oder asymptomatisch ausgeprägten Erkrankung führen Abkühlung und Muskelarbeit in Kälte zu einer zunehmenden Myotonie und anschließend für mehrere Stunden anhaltenden Schwäche. Ursächlich sind Punktmutationen im SCN4A-Gen auf Chromosom 17q23.
Neben permanenten Myotonieformen gehören periodische Paralysen zu den Natriumkanalmyotonien

Bei der hyperkalämischen periodischen Paralyse (HyperPP) treten episodisch meist generalisierte Lähmungen für einige Minuten bis zu 2 h auf, die mit einem in Attacken erhöhtem Serumkaliumwert einhergehen. Die Triggerung der Erkrankung erfolgt durch Ruhephasen nach verstärkter körperlicher Aktivität, nach kaliumreicher Nahrungszufuhr, Fasten, durch Alkohol oder Kälteexposition. Bei dieser Form der periodischen Paralyse kann elektromyographisch ein myotones Syndrom vorhanden sein. Das Erstmanifestationsalter liegt zumeist in der 1.–2. Lebensdekade. Eine progressive Muskelschwäche mit einer vakuolären Myopathie kann sich ab dem 40. Lebensjahr entwickeln. Diese autosomal-dominant vererbte Muskelkanalerkrankung wird ebenfalls durch Mutationen im SCN4A-Gen verursacht.

Weitere Differenzialdiagnosen eines myotonen-paretischen Syndroms

Die hypokalämische periodische Paralyse (HypoPP) ist die häufigste Form unter den periodischen Paralysen, es treten für 1 h bis typischerweise 72 h, selten aber auch bis zu 8 Tage anhaltende, zumeist generalisierte und ausgeprägte Lähmungen auf, die in der Attacke mit einem erniedrigten Serumkalium einhergehen. Die Triggerung der Erkrankung erfolgt über eine verstärkte Kohlehydratzufuhr, Ruhephasen nach körperlicher Anstrengung und plötzliche Kälte- oder Wärmeexposition. Das Erstmanifestationsalter liegt in der 2.–3. Lebensdekade, und eine progressive Schwäche mit einer histologisch nachweisbaren Myopathie mit Vakuolen oder tubulären Aggregaten kann sich ab dem 40. Lebensjahr entwickeln. Diese ebenfalls autosomal-dominant vererbte Muskelkanalerkrankung kann inzwischen in 3 Unterformen differenziert werden. Es sind sowohl für den Kalziumkanal CACNA1S auf Chromosom 1q32 (HypoPP-1), als auch für den Natriumkanal SCN4A auf Chromosom 17q22–23 (HypoPP-2) sowie sehr selten für den Kaliumkanal KCNE3 auf Chromosom 11q13–14 (HypoPP-3) Mutationen beschrieben. Funktionell ist der Natriumkanal durch die Mutationen verstärkt inaktiviert, der Kalziumkanal aktivitätsreduziert und der Kaliumkanal durch eine Ruhemembranpotenzialverschiebung charakterisiert. Somit kommt es bei allen Formen der HypoPP zu einem „loss-of-function“- Effekt.
Bei der autosomal-dominant vererbten Muskelkanalerkrankung HypoPP werden 3 Unterformen differenziert, HypoPP-1, HypoPP-2 und HypoPP-3
Bei allen HypoPP-Formen kommt es zu einem „loss-of-function“-Effekt
Bei der thyreotoxischen periodischen Paralyse (THPP) wird überwiegend das klassische Bild einer Thyreotoxikose nicht gesehen. Klinisch liegt eine episodisch, nach körperlicher Belastung am Vortag morgens beginnende, Stunden bis zu 1 Woche andauernde schlaffe, zumeist symmetrische Lähmung der proximalen Extremitätenmuskulatur vor. Interessanterweise kann ein „walking-off“- oder „worked-off“-Phänomen nachgewiesen werden, d. h. dass eine Aktivierung der betroffenen Muskelgruppe die Dauer der Anfälle reduzieren kann. Nebenbefundlich wichtig sind Herzrhythmusstörungen und ein Hyperinsulinismus. Typisches Manifestationsalter der in über 95% sporadisch auftretenden THPP ist die 3. Lebensdekade. Es besteht eine ausgeprägte Prädominanz für Männer (20:1). Die Häufigkeit in der kaukasischen Bevölkerung wird auf 0,2% der hyperthyreoten Population geschätzt, und ist unter der orientalisch-asiatischen Bevölkerung etwa 10-mal höher.
Nebenbefundlich wichtig bei THPP sind Herzrhythmusstörungen und ein Hyperinsulinismus
Das Andersen-Syndrom ist eine seltene Erkrankung mit der klinischen Trias von dyskaliämischer periodischer Paralyse, kardialer ventrikulärer Arrhythmie und Dysmorphie (kleine Statur, tiefer Ohrenansatz, Klinodaktylie). Ursächlich sind Mutationen des Kaliumkanalgens KCNJ2 auf Chromosom 17q23. Aufgrund der kardial potenziell lebensbedrohlichen Symptomatik stehen hier die kardiologische Diagnostik und Therapie im Vordergrund.
Das Andersen-Syndrom ist eine seltene Erkrankung mit der klinischen Trias von dyskaliämischer periodischer Paralyse, kardialer ventrikulärer Arrhythmie und Dysmorphie
Beim Andersen-Syndrom stehen aufgrund der kardial potenziell lebensbedrohlichen Symptomatik die kardiologische Diagnostik und Therapie im Vordergrund

Neben diesen myotonieassoziierten Differenzialdiagnosen der myotonen Dystrophien ist die adulte Form eines Morbus Pompe, die Glykogenspeichererkrankung Typ 2 mit Mutationen im GAA-Gen, erwähnenswert, da neben einer Gliedergürtelschwäche mit häufiger diaphragmaler Insuffizienz auch myotone Serienentladungen im EMG nachweisbar sein können. Ebenso sind die wachsende Gruppe der Proteinaggregatmyopathien oder so genannten myofibrillären Myopathien sowie hereditäre und sporadische Einschlusskörpermyopathien abzugrenzen.

Vorsorgeuntersuchungen und symptomatische Therapie

Therapeutische Optionen bestehen für die Paresen in Form von symptomorientierter Physiotherapie. Für beide DM-Formen wurden placebokontrollierte Studien zu Kreatinmonohydrat durchgeführt, die für den Kurzzeitverlauf einen milden positiven Effekt nachwiesen. Die Myotonie bedarf selten einer symptomatischen Therapie. Aufgrund möglicher Reizleitungsstörungen muss ein kardiales Monitoring erfolgen, und Carbamazepin oder Gapapentin sollte der Vorzug vor Mexiletin gegeben werden. Die Tagesmüdigkeit ist bei selektierten Einzelpatienten nach erfolgter Tagesstrukturierung erfolgreich mit Modafinil behandelbar. Eine myotone Katarakt kann zumeist ambulant unkompliziert extrahiert werden. Ein Diabetes, ein Testosteronmangel oder Schilddrüsenfunktionsstörungen können mit den bekannten Standardtherapien behandelt werden. Dem Muskelschmerz ist therapeutisch schwierig beizukommen: Patienten wurden z. B. mit Tolperison, Methocarbamol, Gabapentin, Pregabalin, L-Dopa, Azetazolamid, Amytryptilin, Mirtazapin oder Citalopram erfolgreich behandelt. Opiate und nichtopiathaltige Schmerzmittel sowie Antiphlogistika sind meist unwirksam [13, 14, 15, 16, 19]. Systematische Studien fehlen.
Paresen können mit symptomorientierter Physiotherapie behandelt werden
Der Muskelschmerz bereitet therapeutisch Schwierigkeiten

Zur Behandlung der die Hyperhidrose bei DM2 können versuchsweise Anticholinergika eingesetzt werden.

Zur medizinischen Betreuung von Patienten und Angehörigen mit myotonen Dystrophien gehört elementar die humangenetische und soziale Beratung z. B. über die deutschen Muskelzentren.
Zur medizinischen Betreuung von Patienten und Angehörigen mit myotonen Dystrophien gehört elementar die humangenetische und soziale Beratung

Beratung

Zur kardialen Beteiligung

Für die dilatative Kardiomyopathie wird die normale internistische Herzinsuffizienztherapie eingesetzt. Bei höhergradigen Rhythmusstörungen sollte nach elektrophysiologischer Evaluation die Indikation zur Herzschrittmacheranlage mit Defibrillator frühzeitig erfolgen.

DM1

In einer Studie mit 382 DM1-Patienten wurden folgende strukturelle kardiale Auffälligkeiten gefunden:
  • linksventrikuläre Hypertrophie (19,8%),

  • linksventrikuläre Dilatation (18,6%),

  • linksventrikuläre systolische Dysfunktion (14%),

  • Mitralklappenvorfall (13,7%),

  • regionale Wandbeweglichkeitsanomalität (11,2%) und

  • linksventrikuläre Dilatation (6,3%).

Die linksventrikuläre systolische Dysfunktion war assoziiert mit zunehmendem Alter, CTG-Repeat-Länge, P-R-Intervall >200 ms und QRS >120 ms. Eine P-R-Zeit >200 ms und ein QRS-Intervall >120 ms waren prädiktiv für eine regionale Wandbeweglichkeitsabnormalität.

Eine mit 406 DM1-Patienten durchgeführte Studie bestätigte das hohe Risiko von kardialen Arrhythmien und die hohe Zahl von plötzlichem Herztod bei dieser DM-Form [2]. Alle DM1-Patienten sollten daher bei Diagnosestellung und zumindest 2-jährlich im Verlauf einer Herzechokardiographie, einer EKG- und einer Langzeit-EKG-Untersuchung unterzogen werden. Bei unklarer klinischer Konstellation muss eine invasive kardiale Elektrophysiologie mit His-Bündel-Ableitung erfolgen [2, 13, 18, 19].
DM1-Patienten haben ein hohes Risiko für kardiale Arrhythmien und plötzlichen Herztod
Alle DM1-Patienten müssen regelmäßig kardiologisch kontrolliert werden

DM2

Die Datenlage für kardiologischen Studien bei DM2 ist unzureichend. Unter 297 DM2-Patienten wurde bei 4 Patienten vor dem 45. Lebensjahr ein plötzlicher Herztod festgestellt, ohne dass davor eine manifeste Herzerkrankung oder andere Symptome der DM2 eindeutig bekannt waren [13, 16, 18, 19]. Inzwischen sind 8 gesicherte DM2-Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie und Zustand nach Herztransplantation in Deutschland bekannt, davon 2 mit einer klinischen Erstmanifestation der DM2 als akutes Kammerflimmern. Die kardiale Histopathologie zeigt eine dilatative Kardiomyopathie mit Fibrose des Herzreizleitungssystems [13, 16].
Die kardiale Histopathologie zeigt bei DM2 eine dilatative Kardiomyopathie mit Fibrose des Herzreizleitungssystems

Zu neuropsychologischen Aspekten

Beide Formen der myotonen Dystrophie zeigen neuropathologisch Hinweise auf eine neurofibrilläre Degeneration. Die neurofibrillären Veränderungen mit Nachweis von „neurofibrillary tangles“ und intrazellulärer Aggregation von mikrotubulusassoziiertem τ-Protein sind Korrelat einer Tauopathie. In Gehirnen von DM1- und DM2-Patienten konnten alternativ gespleißte Exons 2 und 3 des humanen τ-Gens mit damit reduzierter Gewebeexpression nachgewiesen werden. Der exakte Mechanismus ist noch unklar, es scheint durch die reduzierte Gewebeexpression zu einer abnormen Synthese von τ-Protein-Isovarianten zu kommen. Passend zu einer frontotemporalen Demenz zeigen neuropsychologische Untersuchungen keine generellen kognitiven Defizite, sondern Erkrankte schneiden insbesondere in präfrontalen Funktionstests deutlich schlechter ab.

Schwangerschaft und geburtshilfliche Aspekte

Bei DM1

In einer Untersuchung an 66 Schwangeren mit einer DM1-Mutation und mit 157 Geburten konnte gezeigt werden, dass sich die meisten Frauen in der Schwangerschaft nicht bewusst waren, Träger der DM1-Mutation zu sein [9]. Ein Polyhydramnion tritt bei etwa 10–17% der DM1-Schwangerschaften auf und zeigt damit eine deutlich erhöhte Häufigkeit. Fehlgeburten treten nicht vermehrt auf, die Rate der Frühgeburten jedoch ist etwa um den Faktor 5 erhöht und liegt bei 30–35%. Die perinatale Mortalität beträgt etwa 10–20% und tritt besonders bei Kindern mit einer kongenitalen myotonen Dystrophie ein. Die Rate der Kaiserschnitte ist gegenüber der Durchschnittsbevölkerung etwa verdoppelt.

Bei DM2

Eine Studie mit 42 DM2-Patientinnen mit 96 Geburten zeigte, dass sich DM2 erstmalig während der Schwangerschaft manifestieren kann und in Folgeschwangerschaften eine Verschlechterung von Symptomen möglich ist. Frühe oder späte Fehlgeburten treten nicht vermehrt auf, und es ergaben sich keine Hinweise auf vermehrte Aborte mit Kindstod. Vorzeitige Wehentätigkeit und die Rate an Frühgeburten waren bei manifest erkrankten DM2-Frauen etwas häufiger. Die Geburtsphase und die Häufigkeit der Notwendigkeit eines operativen geburtshilflichen Eingriffs unterscheiden sich nicht von der Situation bei gesunden Frauen. Die üblichen geburtshilflichen Narkoseverfahren (z. B. peridurale Anästhesie) können eingesetzt werden. Postpartal ergab sich kein Hinweis auf eine frühkindliche Erkrankung oder erhöhte Sterblichkeit der Säuglinge, und üblicherweise entwickelt sich ein Kind postpartal unauffällig. Eine umfassende geburtshilflich-medizinische Versorgung während der Schwangerschaft und im Rahmen der Geburt wird aber für Mutter und Kind empfohlen. Der Frauenarzt sollte über die Grunderkrankung informiert sein [9].
DM2 kann sich erstmalig während der Schwangerschaft manifestieren und in Folgeschwangerschaften eine Verschlechterung von Symptomen zeigen
Die postpartale Entwicklung ist normalerweise unauffällig
Der Frauenarzt sollte über die Grunderkrankung informiert sein

Genetische Βeratung

Laut dem neuem Gendiagnostikgesetz in Deutschland muss bei einer genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden (§10 GenDG). Bei einer prädiktiven genetischen Untersuchung muss vor derselben und nach dem Vorliegen des Untersuchungsergebnisses eine genetische Beratung erfolgen.
Bei einer prädiktiven genetischen Untersuchung muss vor derselben und nach dem Vorliegen des Untersuchungsergebnisses eine genetische Beratung erfolgen
Eine vorgeburtliche Untersuchung ist bei DM2 (PROMM) nach dem neuen Gendiagnostikgesetz nicht mehr erlaubt, da es sich um eine spät manifestierende Erkrankung handelt (§15 GenDG). Aufgrund der kongenitalen myotonen Dystrophie dürfte dagegen bei DM1 weiterhin eine pränatale Diagnostik erlaubt sein, sofern die Schwangere der übertragende Elternteil ist.
Eine vorgeburtliche Untersuchung ist bei DM2 (PROMM) nach dem neuen Gendiagnostikgesetz nicht mehr erlaubt

Ausblick

Molekulare Therapiekonzepte

Mehrere Therapiestrategien befinden sich in der experimentellen Phase. Bei den myotonen Dystrophien liegt ein potenzielles therapeutisches Angriffsziel einerseits im Zellkern als dort gespeicherter expandierter toxischer RNA Repeat-Trakt, verpackt in ribonukleären Foci. Andererseits, insbesondere bei der DM2, liegt expandierte, toxische RNA gebunden von RNA-Bindungsproteinen wie CUGBP auch zytoplasmatisch in Megakomplexen vor. Mögliche molekulare Therapieformen sind einerseits chemotherapeutische Methoden, die eine Fragmentierung der expandierten RNA-Trakte bewirken („repeat breaking“), andererseits Verfahren, die eine translationale Repression mittels RNA-Interferenz bewirken. Zielstrukturen sind hierfür die beiden überwiegend antagonistisch wirkenden Spleißregulatoren MBNL1 und CUGBP. Für MBNL1 sind eine Depletion und intranukleäre Verlagerung in die ribonukleären Foci zu den expandierten Repeats bei beiden Myotonieformen nachgewiesen, ohne dass jedoch die genaue Bindungsstelle bekannt ist. Entsprechende modifizierte MBNL-Knockout- oder transgene Mausmodelle zeigen einen partiell der humanen Erkrankung entsprechenden Phänotyp. Eine Überexpression von MBNL1 in diesen Mäusen führt über eine Normalisierung des alternativen Spleißens zu einer Symptombesserung, z. B. der Myotonie. Konträr dazu konnte aber in transgenen Mäusen mit Überexpression von normaler DMPK-3’-UTR-mRNA gezeigt werden, dass ein Überschuss an CUGBP und nicht eine Depletion von MBNL ebenso maßgeblich für die Pathogenese scheint. Durch gezieltes Gensilencing war eine Reversibilität toxischer Effekte vorstellbar, sodass einerseits eine Normalisierung erhöhter CUGBP-Spiegel, andererseits der Skelett- und Herzmuskelpathologie nachweisbar waren. Wie bei anderen Repeat-Erkrankungen oder/und auch den Proteinaggregaterkrankungen sind mögliche protektive Effekte nukleärer Foci im Sinne einer Verpackung toxischer expandierter RNA in Betracht zu ziehen.
Mögliche molekulare Therapieformen liegen in einer Fragmentierung der expandierten RNA-Trakte bzw. einer translationalen Repression mittels RNA-Interferenz
Molekulargenetische Zielstrukturen sind die beiden überwiegend antagonistisch wirkenden Spleißregulatoren MBNL1 und CUGBP

Die Modulation von Spleißregulatoren, noch unbekannter RNA-Bindungsproteine sowie Transkriptionsfaktoren sind Gegenstand aktueller Untersuchungen (u. a. antisenseoligonukleotidinduziertes Exonskipping, MBNL1-Hochregulation, CUGBP1-Absenkung, Neutralisierung mutanter RNA) [14, 15, 18, 19].

Patientenregister und Studie des Krankheitsverlaufes

Um künftige klinische Studien mit definierten klinisch charakterisierten Patientengruppen durchzuführen zu können, ist der Aufbau von Patientenregistern und Studien zum Verlauf der Erkrankungen zwingend notwendig. Im Vorfeld müssen geeignete klinische Parameter für die Studienziele definiert werden. Im Verbund Muskeldystrophienetzwerk (MD-Net Deutschland, Infobox 1) und seiner europäischen Variante, dem TREAT-MND (Infobox 1), werden mit den Selbsthilfegruppen (in Deutschland Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke, Infobox 1) und neuromuskulären Zentren entsprechende Voraussetzungen aktuell geschaffen. Durch dieses Vorgehen kann die pharmazeutische Industrie für Therapieentwicklungen im Bereich seltener Erkrankungen kooperativ motiviert und langfristig einbezogen werden.
Der Aufbau von Patientenregistern und Studien zum Verlauf der Erkrankungen sind zwingend notwendig

Infobox 1

Internetlinks

  • Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke: www.dgm.org

  • MD-Net Deutschland: www.md-net.org

  • TREAT-MND: www.TREAT-NMD.eu

CME-Fragebogen

Ein 20-jähriger Patient bemerkt seit Monaten beim Treppensteigen ein Schweregefühl und eine Steifigkeit der Beine. In Kälte kann er oft die Faust nicht schnell öffnen. Seine Mutter hatte mit 30 Jahren eine Kataraktoperation, jahrelang Gallensteine und einen Diabetes mellitus. Seine Schwester sitzt seit dem 45. Lebensjahr im Rollstuhl und hat eine Muskelatrophie mit Muskelsteifigkeit. Seit kurzer Zeit verspürt sie auch nächtlich Atemnot. Was ist die wahrscheinlichste Ursache der Muskelsteifigkeit?

Zervikale Myelopathie.

Hashimoto-Enzephalitis.

Glioblastom.

Dysferlinopathie.

Myotone Dystrophie Typ 1.

Welche Aussage ist richtig?

Es gibt 2 Formen der myotonen Dystrophie, nämlich DM1 und DM2.

Die Muskeldystrophie bei den myotonen Dystrophien ist nur bei der kongenitalen Form vorhanden.

Kribbelmissempfindungen sind für beide Formen der myotonen Dystrophie ein typisches klinisches Symptom.

Eine Alkoholintoxikation kann zu einer myotonen Dystrophie führen.

Frauen erkranken früher und die Lebenserwartung ist erheblich kürzer bei der myotonen Dystrophie Typ 2.

Welche Untersuchungen sind zur Abklärung einer myotonen Dystrophie durchzuführen? Bitte wählen Sie 1 Antwort aus!

Urinuntersuchung.

Familienaufstellung.

SEP (somatosensibel evozierte Potenziale).

EEG (Elektroenzephalogramm).

Molekulargenetische Untersuchung.

Welche Aussage zur myotonen Dystrophie ist richtig?

Typisch sind Miktionsstörungen.

Muskelsteifigkeit ist ein Leitsymptom.

Die myotone Dystrophie ist eine erworbene Erkrankung des ZNS (zentrales Nervensystem).

Die myotone Dystrophie ist eine rezessiv erbliche Erkrankung.

Patienten haben immer eine Sensibilitätsstörung.

Welche Aussage zur myotonen Dystrophie ist richtig?

Die myotonen Dystrophien gehören zur Gruppe der Repeaterkrankungen.

Die myotone Dystrophie ist heilbar.

Myotone Dystrophien sind mit Epilepsien assoziiert.

Myotone Dystrophien haben einen X-chromosomal rezessiven Erbgang.

Im Gegensatz zu nichtdystrophischen Myotonien finden sich keine myotonen Serienentladungen im EMG (Elektromyogramm).

Welche Aussage zur myotonen Dystrophie ist richtig?

Typische Symptome sind Muskelschwäche und Katarakte.

Die myotone Dystrophie kann durch Einnahme von Kortison geheilt werden.

Die myotone Dystrophie ist unter den Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters die seltenste Erkrankung.

Die myotone Dystrophie ist eine X-chromosomal-dominant erbliche Erkrankung.

Ursache der myotonen Dystrophie ist eine Muskelentzündung.

Welche Aussage zur myotonen Dystrophie ist richtig?

Typisches Symptom ist Muskelkater.

Die myotone Dystrophie kann durch Einnahme von Vitaminen gelindert werden.

Die myotone Dystrophie ist unter den Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters die häufigste dominant erbliche Erkrankung.

Myotone Dystrophien gehören zu den myasthenen Syndromen.

Ursache der myotonen Dystrophie ist eine Muskelentzündung.

Welche Aussage ist richtig?

Typisches Symptom der DM1 (myotone Dystrophie Typ 1) ist vermehrtes Haarwachstum.

Bei den myotonen Dystrophien können Krampfanfälle auftreten.

Myotone Dystrophien können eindeutig durch eine Muskelbiopsie diagnostiziert werden.

Die myotone Dystrophie kann auch sporadisch auftreten.

Ursache der myotonen Dystrophie Typ 1 ist eine CTG-Repeat-Expansion.

Welche Aussage ist richtig?

Typisches Symptom der DM1 (myotone Dystrophie Typ 1) ist die Bronzehaut.

Mit myotonen Dystrophien sind häufig Splenomegalien assoziiert.

Eine schwere Frühmanifestation der DM2 (myotone Dystrophie Typ 2) findet sich im ersten Lebensjahr.

Die myotone Dystrophie Typ 1 kann sich auch kongenital manifestieren.

Ursache der myotonen Dystrophie Typ 3 ist ein CGGC-Repeat.

Welche Aussage ist falsch?

Häufiges Symptom einer DM2 (myotone Dystrophie Typ 2) ist der Diabetes mellitus.

Hirntumoren sind mit beiden Formen der myotonen Dystrophien assoziiert.

Myotone Dystrophien können zu einer Tauopathie führen.

Tagesmüdigkeit gehört zum Symptomspektrum myotoner Dystrophien.

Ursache der myotonen Dystrophie Typ 2 ist eine Mutation im ZNF9-Gen (Zinkfinger-9-Gen).

Notes

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

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Copyright information

© Springer-Verlag 2009

Authors and Affiliations

  1. 1.Friedrich-Baur Institut, Neurologische KlinikLudwig-Maximilians-Universität MünchenMünchenDeutschland
  2. 2.Abteilung für Medizinische GenetikJulius-Maximilians-Universität WürzburgWürzburgDeutschland

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