Der Nephrologe

, Volume 8, Issue 4, pp 348–353 | Cite as

CKD-MBD

Was tun, wenn die Evidenz fehlt?
  • V.M. Brandenburg
  • D. Fliser
  • J. Floege
  • H. Geiger
  • K. Hahn
  • C.C. Haufe
  • M. Ketteler
  • J.T. Kielstein
  • W. Kleophas
  • M. Kuhlmann
  • H. Reichel
  • L. Sellin
  • F. Strutz
Im Fokus
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Chronic kidney disease – mineral and bone disorder

What to do, when evidence is missing?

Autorenadressen

PD Dr. med. Vincent Brandenburg

Klinik für Kardiologie

Universitätsklinikum der RWTH Aachen

Pauwelsstr. 30

52057 Aachen

Vincent.Brandenburg@post.rwth-aachen.de

Prof. Dr. Danilo Fliser

Universitätsklinikum des Saarlandes

Klinik für Innere Medizin IV

Kirrberger Straße

66421 Homburg/Saar

prof.dr.danilo.fliser@uniklinikum-saarland.de

Prof. Dr. Jürgen Floege

Medizinische Klinik II

Universitätsklinikum der RWTH Aachen

Pauwelsstr. 30

52057 Aachen

juergen.floege@rwth-aachen.de

Prof. Dr. Helmut Geiger

Medizinische Klinik III

Universitätsklinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität

Theodor-Stern-Kai 7

60596 Frankfurt am Main

h.geiger@em.uni-frankfurt.de

Dr. Kai Hahn

Dialyseteam Dortmund

Karl-Harr-Str.1

44263 Dortmund

k.hahn@dialyseteam-dortmund.de

Dr. Christoph C. Haufe

HELIOS-Klinikum Erfurt GmbH

Leitd. Arzt d. Abt. Nephrologie/2. Med. Klinik

Ärztlicher Leiter des KfH-Nierenzentrums Erfurt

Nordhäuser Str. 74

99089 Erfurt

christoph.haufe@helios-kliniken.de

Prof. Dr. Markus Ketteler

Klinikum Coburg

III. Medizinische Klinik

Ketschendorfer Straße 33

96450 Coburg

Markus.ketteler@klinikum-coburg.de

Prof. Dr. Jan T. Kielstein

Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen

Medizinische Hochschule Hannover

Carl-Neuberg-Strasse 1

30625 Hannover

kielstein@yahoo.com

PD Dr. Werner Kleophas, Düsseldorf

Gemeinschaftspraxis Karlstrasse

Bismarckstraße 101

40210 Düsseldorf

kleophas@nierenpraxis.de

Prof. Dr. Martin K. Kuhlmann

Innere Medizin – Nephrologie

Vivantes Klinikum im Friedrichshain

Landsberger Allee 49

10249 Berlin

Martin.kuhlmann@vivantes.de

Prof. Dr. Helmut Reichel

Nephrologisches Zentrum Villingen-Schwenningen

Schrambergerstr. 28

78054 Villingen-Schwenningen

reichel@nephrologie-vs.de

PD Dr. Lorenz Sellin

Klinik für Nephrologie

Universitätsklinikum Düsseldorf

Moorenstr. 5

40225 Düsseldorf

lorenz.sellin@med.uni-duesseldorf.de

Prof. Dr. Frank Strutz

Deutsche Klinik für Diagnostik

Fachbereich Nephrologie und Hypertensiologie

Aukammallee 33

65191 Wiesbaden

Frank.strutz@dkd-wiesbaden.de

Einleitung

Die Autoren dieser Arbeit haben sich im Oktober 2012 im Rahmen der 4. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) in Hamburg zu einem Symposium mit dem Arbeitstitel „Phosphatreduktion im Brennpunkt eines multimodalen Therapieansatzes“ getroffen. Es wurden 10 Impulsvorträge gehalten, die sich mit aktuellen Schwerpunkten der klinischen und wissenschaftlichen Arbeit auf dem Gebiet CKD-MBD („chronic kidney disease – mineral and bone disorder“) beschäftigten. Durch die Vorträge und die Diskussion unter den Teilnehmern wurden 10 besonders brisante Fragen identifiziert, die jeweils durch die Kombination von hoher Praxisrelevanz und geringem Evidenzgrad eine große Herausforderung für die tägliche nephrologische Arbeit darstellen. Die 13 Teilnehmer des Advisory-Boards wurden im Nachgang zum Meeting in Hamburg mit einem Online-Fragebogen zur anonymisierten Beantwortung der Fragen aufgefordert, die so formuliert waren, dass zur Beantwortung und Auswertung eine Punkteskala nach Typ einer 9-Punkte-Likert-Skala verwendet werden konnte. Hierbei wächst der Grad der Zustimmung mit der Höhe der vergebenen Punkte von „Ablehnung“ (0–3 Punkte), „unentschieden“ oder „neutrale“ Meinung (4–6 Punkte) bis zur „Zustimmung“ (7–9 Punkte). Alle Teilnehmer antworteten vollständig. Die Fragen wurden nicht derart gestellt, dass am Ende eine Konsensmeinung das Ziel gewesen wäre, sondern vielmehr sollte ein Spiegelbild des Ist-Zustands im diagnostisch-therapeutischen Vorgehen aufgezeigt werden. Die Auswertung der Antworten erfolgt deskriptiv mittels Median und Interquartilenabstand (Median, Q1–Q3) und einer graphischen Veranschaulichung (die Höhe der Balken entspricht der Summe der abgegebenen Stimmen).

Im folgenden Abschnitt werden die Fragen mit den Antwortverteilungen sowie ein kurzer Kommentar durch die Autoren im Einzelnen dargestellt. Ziel der Diskussion ist weniger die detaillierte Literaturübersicht als vielmehr die deskriptive Reflexion des praktischen Behandlungsansatzes innerhalb der Autorengruppe unter Berücksichtigung der Antworten. Die gegebenen Antworten zeigten einen Konsistenzkoeffizienten nach Cronbach („Cronbach’s alpha“) von 0,56, was als Ausdruck einer nicht unerheblichen Heterogenität im Antwortverhalten der Teilnehmer angesehen werden kann (geringe Tendenz, dass die einzelnen Teilnehmer über die Fragen hinweg immer konsistent eher zustimmend oder ablehnend antworten).

Frage 1

Sollte der Phosphatgehalt in Nahrungsmitteln auf der Verpackung genau deklariert werden? (Median 8; 7–9)

Die Mehrheit der Autoren stimmt der Aussage deutlich zu und schließt sich der Forderung nach einer Deklaration des Phosphatgehalts auf Nahrungsmittelverpackungen an (Abb. 1). Neben den typischen Konsequenzen im Bereich des sekundären Hyperparathyreoidismus deuten zahlreiche epidemiologische Studien darauf hin, dass die Phosphatkonzentration im Serum als ein eigenständiger kardiovaskulärer Risikofaktor anzusehen ist [1]. Der Beweis, dass eine Reduktion der Phosphatzufuhr über die Nahrung relevante kardiovaskuläre Endpunkte bei Patienten günstig beeinflusst, steht zwar aus, aber die Autoren sind der Ansicht, dass nur eine klare Deklaration auch verdeckter Phosphatquellen Ärzten und Patienten die Möglichkeit bringt, auf die Begrenzung der Zufuhr von Phosphat ausreichend zu achten [2].

Abb. 1

Sollte der Phosphatgehalt in Nahrungsmitteln auf der Verpackung genau deklariert werden?

Frage 2

Soll der Hausarzt eine Phosphatmessung im Serum als Biomarker für kardiovaskuläres Risiko durchführen? (Median 3; 2,5–5)

Die Mehrheit der Autoren hat hierzu eine ablehnende bis neutrale Haltung (Abb. 2). Unabhängig von den Überlegungen zur Frage 1 ist die Messung des Serumphosphats nach Ansicht der Autoren mit Problemen einer unzureichenden Standardisierung im Hinblick auf den optimalen Abnahmezeitpunkt und insbesondere mit Unklarheiten bezüglich therapeutischer/interventioneller Konsequenzen bei Patienten ohne relevante CKD verbunden. Stattdessen wird im Rahmen der Diskussion betont, dass die Erfassung der Nierenfunktion durch Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und Bestimmung der Kreatinin/Albumin-Ratio im Urin durch z. B. die American Heart Association bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder erhöhtem kardiovaskulären Risiko empfohlen wird, weil das kardiale Risiko deutlich mit abnehmender Nierenfunktion ansteigt [3]. Die Kenntnis einer eingeschränkten GFR eignet sich zur Verlaufsbeobachtung, hat therapeutische Konsequenzen und kann Folgen z. B. in Form von Medikamentendosisanpassungen haben. Zur Erinnerung: Bei Patienten mit CKD schlagen die aktuellen KDIGO-Leitlinien (http://www.kdigo.org) in Abhängigkeit vom CKD-Stadium verschiedene Intervalle zur Phosphatmessung vor: bei CKD 3 alle 6 bis 12 Monate; bei CKD 4 alle 3 bis 6 Monate und bei CKD 5 und CKD 5D alle 1 bis 3 Monate.

Abb. 2

Soll der Hausarzt eine Phosphatmessung im Serum als Biomarker für kardiovaskuläres Risiko durchführen?

Frage 3

Geben Sie CKD-3- und CKD-4-Patienten mit hochnormalen und leicht erhöhten Phosphatwerten eine Diätempfehlung? (Median 7; 7–9)

Diese Frage findet bei der Mehrheit der Autoren eine Zustimmung (Abb. 3), die vornehmlich von der pathophysiologischen Idee geleitet ist, dass eine hohe diätetische Phosphatzufuhr auch schon in frühen CKD-Stadien ursächlich an der Entwicklung eines Hyperparathyreoidismus beteiligt ist. Gleichzeitig könnte eine Verminderung der Phosphatlast zu einer Senkung von FGF23 beitragen [4]. Spekulativ ist noch der Einfluss einer phosphatreduzierten Diät auf das kardiovaskuläre Risiko (siehe oben). Neuen Auftrieb erhält die Diskussion um Diätempfehlungen durch Daten aus der Arbeitsgruppe von Sharon Moe, die zeigen konnte, dass die Proteinquelle einen deutlichen Einfluss auf die Serumphosphatkonzentration haben kann. In einer Studie bei Patienten mit einer mittleren GFR von 32 ml/min, in der eine vegetarische mit einer nichtvegetarischen Diät verglichen wurde, konnte die Gruppe zeigen, dass eine einwöchige vegetarische Ernährung mit einer deutlichen Senkung des Serumphosphats und des FGF23 verbunden war [5].

Abb. 3

Geben Sie CKD-3- und CKD-4-Patienten mit hochnormalen und leicht erhöhten Phosphatwerten eine Diätempfehlung?

Frage 4

Sollte ab CKD 3/CKD 4 bei leicht erhöhten Serumphosphatwerten und eingehaltener Diätempfehlung eine Therapie mit Phosphatbindern erfolgen? (Median 7; 6–7,5)

Diese Frage findet bei der Mehrheit der Autoren eine zustimmende bis hohe neutrale Haltung (Abb. 4). Intensiv wurden während des Treffens die aktuellen Studiendaten von Block et al. [6] diskutiert. In dieser prospektiven, randomisierten Studie waren insgesamt 148 Patienten mit moderater GFR-Einschränkung (GFR: 20–45 ml/min) einer Therapie mit diversen Phosphatbindern unterzogen und bezüglich der Entwicklung des Serumphosphats, des FGF23, der Urinphosphatausscheidung und der Koronarverkalkung mit einer placebobehandelten Gruppe verglichen worden [6]. Nach 9 Monaten Therapie zeigten die mit Phosphatbindern behandelten Patienten (entweder Kalziumazetat, Lanthanumkarbonat oder Sevelamerkarbonat) einen signifikanten Anstieg der Koronar- und Aortenverkalkung verglichen zur Kontrollgruppe, jedoch nur, wenn alle Phosphatbindergruppen gemeinsam ausgewertet wurden. Die Teilnehmer der Diskussionsrunde sind sich bewusst, dass diese Daten zu großer Verunsicherung beitragen können. Grundsätzlich bleibt ein hoher Grad an Zustimmung zur Eingangsfrage bestehen, da weitergehende (größere und aussagekräftigere) Studien noch zeigen müssen, inwieweit einzelne Phosphatbinder weniger günstig oder sogar prokalzifikatorisch sind. In der Block-Studie gestattet die geringe Gruppengröße pro Phosphatbinder (Placebo: n=58; Lanthankarbonat: n=30, Sevelamerkarbonat: n=30, Kalziumacetat: n=30) formal keine Subgruppenanalysen, jedoch scheint die Gabe von kalziumhaltigen Phosphatbindern bezüglich der Progression von Koronarkalk besonders schlecht abzuschneiden (siehe „supplementary fig. 2A“ in [6]).

Abb. 4

Sollte ab CKD 3/CKD 4 bei leicht erhöhten Serumphosphatwerten und eingehaltener Diätempfehlung eine Therapie mit Phosphatbindern erfolgen?

Frage 5

Sollte bei CKD 3/CKD 4 und Hypokalzämie eine orale Supplementierung erfolgen? (Median 5; 3–6)

Die Frage nach der Sicherheit einer Kalziumgabe ist eine in der Nephrologie seit Längerem, aber auch in der Osteologie nun schon seit einigen Jahren heftig diskutierte Frage. Genährt wird die Skepsis bezüglich der Anhebung erniedrigter Serumkalziumwerte bei Prädialysepatienten aus Studiendaten von CKD-Patienten, die hier eine größere Progression der Gefäßverkalkung unter kalziumhaltigen Phosphatbindern fanden als unter kalziumfreien Phosphatbindern [7]. Gleichzeitig liegen präliminäre Daten aus einer unverblindeten Studie vor, die auf einen Überlebensvorteil für Patienten unter Therapie mit kalziumfreien Phosphatbindern (Sevelamer) hinweisen [8]. In einem primär osteologischen Behandlungskollektiv (WHI-Studie) fanden sich vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse unter Kalziumtherapie, was in der Osteologie ein vieldiskutierter Befund ist [9]. Es muss betont werden, dass bei CKD 3 und 4 Patienten 2000 mg elementares Kalzium über die Nahrung [10] bzw. 1500 mg über Phosphatbinder [11] möglicherweise schon ausreichen, um eine positive Kalziumbilanz zu induzieren, deren langfristige Konsequenzen (Weichteilverkalkung?) noch unklar sind. Die Antworten der Autoren zeigen eine breite Streuung mit vornehmlich neutraler Meinung (Abb. 5).

Abb. 5

Sollte bei CKD 3/CKD 4 und Hypokalzämie eine orale Supplementierung erfolgen?

Frage 6

Sollte bei CKD 3/4/5 bei Calcidiolspiegeln unter 25 ng/ml eine Vitamin-D-Supplementation erfolgen? (Median 8; 7–8,5)

Die Bejahung dieser Frage erreichte die höchste Zustimmung und die deutlichste Homogenität in der Beantwortung (Abb. 6). Den Autoren ist klar, dass die Evidenzlage zur Verminderung klinisch relevanter Endpunkte unter einer Therapie mit nativem Vitamin D bei CKD-Patienten zu gering ist, um eine offizielle Leitlinienempfehlung auszusprechen. Allerdings deutet eine überwältigende Mehrheit an Daten zur humanen Epidemiologie aus tierexperimentellen Studien und aus pathophysiologischen Überlegungen auf einen Nutzen der Vitamin-D-Gabe hin [12]. Der Zielbereich für Calcidiolspiegel (25-OH-Vitamin D), der als Schwelle zum Auffüllen der Vitamin-D-Speicher erreicht werden sollte, ist noch zu definieren (>30 ng/ml?). Tägliche Supplementierung von Vitamin D oder die Gabe einer Äquivalenzdosis als oraler Bolus in mehrwöchigen Abständen scheinen gleichwertig zu sein.

Abb. 6

Sollte bei CKD 3/4/5 bei Calcidiolspiegeln unter 25 ng/ml eine Vitamin-D-Supplementation erfolgen?

Frage 7 und Frage 8

Ist es sinnvoll, ein FGF23-Screening bei CKD 3–4 durchzuführen? (Median 5; 3–6)

Ist es sinnvoll, ein FGF23-Screening bei CKD 5 durchzuführen? (Median 5; 3,5–7)

Beide Fragen werden inhomogen beantwortet (Abb. 7, Abb. 8); für das Screening bei CKD 5 sind die Stimmen eher als bei CKD 3–4 im neutralen bis zustimmenden Bereich zu finden. Erhöhte FGF23-Spiegel treten früh im Rahmen der Entwicklung einer CKD auf und gelten als Marker eines erhöhten kardiovaskulären Risikos [13]. Dabei ist die Assoziation von FGF23 im Serum zu Morbidität und Mortalität nicht auf renale Patientenpopulationen beschränkt [14, 15]. Grundsätzlich sehen die Autoren im FGF23 einen vielversprechenden Biomarker für Störungen im Mineralstoffwechsel und einen Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Beide Fragen nach dem Einsatz von FGF23-Messungen als „Screening-Werkzeug“ ergaben Ende 2012 ein noch inhomogenes Meinungsbild im Sinne einer unterschiedlichen Auffassung innerhalb der Autorengruppe. Skeptiker unter den Autoren führten an, dass die Kosten für die Durchführung des Tests zu hoch seien und dass das Ergebnis der Untersuchung noch keine Steuerung der Therapie (Diät, Wechsel auf bestimmte Phosphatbinder oder Bevorzugung bestimmter Nebenschilddrüsentherapeutika) zulassen würde – zumal FGF23 als therapeutisches Target auch noch viele Fragen offen lässt [16]. Befürworter eines FGF23-Sreenings, insbesondere bei CKD-5-Patienten, sehen jetzt schon eine Möglichkeit, Erfahrungen über intra- und interindividuelle Schwankungen des FGF23 auch außerhalb kontrollierter Studien unter „Real-life“-Bedingungen zu sammeln, die nach zukünftiger Etablierung von FGF23-gesteuerten Therapiealgorithmen dann hilfreich sein könnten.

Abb. 7

Ist es sinnvoll, ein FGF23-Screening bei CKD 3–4 durchzuführen?

Abb. 8

Ist es sinnvoll, ein FGF23-Screening bei CKD 5 durchzuführen?

Frage 9

Gibt es bei Dialysepatienten jeweils eine CKD-MBD-Konstellation (klinisch, laborchemisch), die selektiv den Einsatz von entweder Cinacalcet oder VDR-Aktivatoren favorisiert? (Median 7; 4–7)

Breiten Raum im Rahmen der Diskussion nahm die Frage ein, ob es Konstellationen bei Dialysepatienten gibt, die zu einer Erstlinientherapie mit Cinacalcet oder Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA; aktives Vitamin D, Vitamin-D-Analoga) führen sollten. Diese Frage, die gerade im Hinblick auf aktuelle und in ihrer Gesamtheit eher ernüchternde Studienergebnisse mit Paricalcitol (PRIMO [17]) und Cinacalcet (ADVANCE [18], EVOLVE [19]) von hoher Relevanz im praktischen Alltag ist, wurde von der Mehrheit der Teilnehmer bejaht (Abb. 9). Die Mehrheit der Diskussionsteilnehmer glaubt an die Existenz eines solchen prädisponierenden Phänotyps. Innerhalb der Board-Diskussion wurde klar, dass weniger die möglichen Unterschiede in der Effektivität hinsichtlich der Kontrolle des Hyperparathyreoidismus als vielmehr die Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zwischen Cinacalcet und VDRA den Ausschlag hinsichtlich der Präferenz eines der beiden Therapeutika geben sollten. Als besonders markant wurden die deutlichen Unterschiede bezüglich der Entwicklung einer Hyperkalzämie genannt (hohe Ausgangswerte prädisponieren für Cinacalcet). Vitamin D [20] bzw. Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator-gesteuerte Therapieschemata [21] neigen außerdem zu höheren Phosphat- oder Kalziumphosphatproduktwerten als cinacalcetbasierte Algorithmen. Ebenfalls angesprochen wurden die in ihrer therapeutischen Relevanz noch unklaren, gegensätzlichen Effekte der beiden Therapeutika auf die FGF23-Spiegel (siehe oben): Cinacalcet senkt FGF23-Spiegel [22], während VDRA diese erhöhen [23].

Abb. 9

Gibt es bei Dialysepatienten jeweils eine CKD-MBD-Konstellation (klinisch, laborchemisch), die selektiv den Einsatz von entweder Cinacalcet oder VDR-Aktivatoren favorisiert?

Frage 10

Gibt es breiten Raum bei Dialysepatienten für eine Kombinationstherapie von Cinacalcet mit VDR-Aktivatoren? (Median 7; 6,5–8)

Die Autoren gaben dieser Frage eine deutliche Zustimmung (Abb. 10). Damit ist die therapeutische Realität bei vielen Dialysepatienten reflektiert. Auch in der EVOLVE-Studie wurde im Verumarm etwas mehr als die Hälfte der Patienten gleichzeitig mit aktivem Vitamin D (alle Präparate) behandelt [19]. Im Übrigen ist die Kombinationstherapie von Substanzen verschiedener Wirkprinzipien zur Optimierung von Synergien bei gleichzeitiger Minimierung von einzelsubstanzassoziierten Nebenwirkungen ein in vielen anderen medizinischen Bereichen (u. a. Transplantationsmedizin oder Hypertonie) bestens etabliertes Therapieprinzip.

Abb. 10

Gibt es breiten Raum bei Dialysepatienten für eine Kombinationstherapie von Cinacalcet mit VDR-Aktivatoren?

Notes

Acknowledgements

Die Autoren danken Frau Dr. Bettina Albers von albersconcept für die redaktionelle Unterstützung und Herrn Univ.-Prof. Dr. Klaus Willmes-v. Hinckeldey, Leiter Lehr- u. Forschungsgebiet Neurospychologie an der Neurologischen Klinik der RWTH Aachen, für seine Unterstützung bei der Auswertung der Daten.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Authors and Affiliations

  • V.M. Brandenburg
    • 1
  • D. Fliser
    • 2
  • J. Floege
    • 3
  • H. Geiger
    • 4
  • K. Hahn
    • 5
  • C.C. Haufe
    • 6
  • M. Ketteler
    • 7
  • J.T. Kielstein
    • 8
  • W. Kleophas
    • 9
  • M. Kuhlmann
    • 10
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