Der Nephrologe

, Volume 7, Issue 4, pp 331–332 | Cite as

Angeborene und erworbene Defekte des Komplementsystems bei C3-Glomerulopathie

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Acquired and genetic complement abnormalities in C3 glomerulopathies

Originalpublikation

Servais A, Noel LH, Roumenina LT et al (2012) Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Int ([Epub ahead of print]

Zu den C3-Glomerulopathien zählen u. a. die „dense-deposit disease“ (DDD), die früher auch als membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) Typ II bezeichnet wurde, und die C3-Glomerulonephritis (C3GN). Sie bilden eine Gruppe von Erkrankungen mit sehr heterogener Ätiologie. Allen gemeinsam ist eine Dysregulation des alternativen Komplementwegs. Die zugrunde liegenden Ursachen sind insbesondere angeborene Komplementdefekte sowie Autoantikörper gegen Bestandteile der Komplementkaskade.

Studiendesign

Es handelt sich um eine retrospektive Studie an 134 Patienten im Alter zwischen 1 und 42 Jahren, bei denen eine DDD (n=29 Patienten), C3GN (n=56) oder MPGN Typ I (n=49) histologisch diagnostiziert wurde. Ziel der Studie war es, erworbene (C3-Nephritis-Faktor) sowie genetische Komplementanomalien zu erfassen und den einzelnen nosologischen Entitäten zuzuordnen. Der C3-Nephritis-Faktor ist ein Autoantikörper gegen die C3-Konvertase insbesondere der alternativen Komplementaktivierung. Die Bindung des Autoantikörpers hemmt die Inaktivierung der C3-Konvertase durch den Faktor H, wodurch permanent Komplement bis zum völligen C3-Verbrauch aktiviert wird.

Ergebnisse und Diskussion

Bei insgesamt 18% der Patienten konnten Mutationen in den Genen der Komplementinhibitoren Faktor H (n=17 Patienten), Faktor I (n=6) und MCP (n=1) gefunden werden. Faktor-I-Mutationen fanden sich bei Patienten mit C3GN und MPGN I, nicht jedoch mit DDD. Die MCP-Mutation war bei einem Patienten mit C3GN nachweisbar. Faktor-H-Mutationen waren bei allen 3 Erkrankungen ähnlich häufig zu finden (12,5–17,2%). Erstmals konnte ein MCP-Haplotyp (aaggt) identifiziert werden, der mit dem Auftreten von C3GN und MPGN I signifikant assoziiert ist.

Unter den 115 Patienten, die bislang keine immunsuppressive Therapie erhalten hatten, war bei 58,6% der C3-Nephritis-Faktor nachweisbar. Insbesondere bei Patienten mit DDD (86,4%) war dieser Autoantikörper vorhanden, seltener bei C3GN (45,3%) und MPGN I (53,6%). Patienten mit C3-Nephritis-Faktor hatten signifikant niedrigere C3-Plasmaspiegel (p=0,007). Terminal niereninsuffizient wurden 36,5% aller Patienten innerhalb von 10 Jahren; hierbei zeigte sich erstaunlicherweise kein Unterschied zwischen den einzelnen nosologischen Entitäten. Jedoch war bei der Gruppe der erwachsenen Patienten mit DDD im Vergleich zu Kindern eine schnellere Abnahme der Nierenfunktion zu beobachten.

Kommentar

Die Studie ist die bislang größte zur Untersuchung von ätiologischen Faktoren bei C3-Glomerulopathien. So konnten bei 71% der Patienten mit DDD, C3GN und MPGN I erworbene (C3-Nephritis-Faktor) oder hereditäre Faktoren gefunden werden, die zu einer Dysregulation des alternativen Komplementwegs führen. Kritisch anzumerken ist, dass bei dieser Studie nicht alle derzeit bekannten Ursachen von C3-Glomerulopathien berücksichtigt wurden. So sind mittlerweile weitere Mutationen in Komplementfaktoren (Faktor B, C3, CFHR 1–5) sowie Autoantikörper (gegen Faktor B, Faktor H sowie C3b) bekannt, die zu einer Dysregulation des alternativen Komplementwegs führen und mit C3-Glomerulopathien assoziiert sind [1, 3]. Aber nur in den wenigsten Fällen sind offensichtlich einzelne Faktoren allein für das Auftreten einer Erkrankung verantwortlich; vielmehr ist eine Kombination aus mehreren hereditären und/oder erworbenen Faktoren erforderlich. Zudem spielen exogene Faktoren – hier sind vor allem Infektionen zu nennen – eine nicht unwesentliche Rolle, insbesondere bei der Triggerung der Erkrankung. So ist auch zu erklären, warum einige Menschen mit prädisponierenden Faktoren (C3-Nephritis-Faktor, Komplementmutationen) nicht an einer C3-Glomerulopathie erkranken.

Eine wichtige Frage ist, ob das Vorliegen unterschiedlicher Faktoren bei Patienten eine unterschiedliche Therapie erforderlich macht. Leider gibt es hierzu bislang kaum Daten. Im Hinblick auf die Pathogenese wäre denkbar, dass Patienten mit Mutationen in Komplementfaktoren eher von einer Substitution des fehlenden Faktors durch Plasmagabe bzw. Plasmapherese profitieren, während bei Patienten mit Autoantikörpern möglicherweise die Kombination aus Immunadsorption und Immunsuppression (z. B. Rituximab) erfolgversprechend ist. Auch die Gabe des monoklonalen Anti-C5-Antikörpers Eculizumab hat zuletzt in einzelnen Fällen Erfolge gezeigt, jedoch nur bei Patienten mit deutlicher Aktivierung des terminalen Komplementkomplexes (TCC; [2, 4]).

Fazit für die Praxis

Bei der histologisch gesicherten Diagnose einer C3-Glomerulopathie sollte stets eine ausführliche diagnostische Abklärung bezüglich hereditärer sowie erworbener Störungen des alternativen Komplementwegs erfolgen, um ggf. eine zielgerichtete Therapie durchführen zu können.

Notes

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt für sich und seinen Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

  1. 1.
    Chen Q, Müller D, Rudolph B et al (2011) Combined C3b and factor B autoantibodies and MPGN type II. N Engl J Med 365:2340–2342PubMedCrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Daina E, Noris M, Remuzzi G (2012) Eculizumab in a patient with dense-deposit disease. N Engl J Med 366:1161–1163PubMedCrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Smith RJ, Alexander J, Barlow PN et al (2007) New approaches to the treatment of dense deposit disease. J Am Soc Nephrol 18:2447–2456PubMedCrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Vivarelli M, Pasini A, Emma F (2012) Eculizumab for the treatment of dense-deposit disease. N Engl J Med 366:1163–1165PubMedCrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag 2012

Authors and Affiliations

  1. 1.Klinik Kinderheilkunde I, Zentrum für Kinder- und JugendmedizinUniversitätsklinikum HeidelbergHeidelbergDeutschland

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