Der Nephrologe

, Volume 4, Issue 5, pp 433–436

KDIGO-Leitlinien zu den Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung (2009)

Kommentar
  • M. Ketteler
Editorial
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Im Jahr 2003 waren die KDOQI-Leitlinien zu den Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung veröffentlicht worden. Diese Leitlinien bedeuteten einen Meilenstein für die Wahrnehmung und Behandlung dieser Störungen, da der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) und die mit ihm verbundenen Symptome und Laborveränderungen zuvor beinahe ausschließlich als Erkrankung des Knochens („renale Osteodystrophie“) betrachtet worden waren, während nun die neuen Leitlinien die Relevanz dieser Störungen auch für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität realisierten. In den KDOQI-Leiltlinien dominierten Grenz- und Zielwerte für bestimmte Laborparameter (Parathormon, Phosphat, Kalzium, Kalzium-Phosphat-Produkt) sowie konkrete Behandlungsalgorithmen, die sich tatsächlich verhältnismäßig rasch in der klinischen Praxis durchsetzten.

Das Problem dieser Leitlinien war jedoch, dass sie fast ausschließlich auf Expertenmeinung und nur auf einer äußerst dünnen evidenzbasierten Matrix beruhten. Nur weniger als 20% dieser Leitlinien waren überhaupt als evidenzbasiert tituliert worden, wobei selbst bei diesen Empfehlungen die Qualität der jeweils zu Grunde gelegten Evidenz als ausgesprochen schwach zu bewerten war.

Ein erneuter Paradigmenwechsel

Der Ansatz zur Erarbeitung der KDIGO-Leitlinien zu den Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung stellte daher einen Paradigmenwechsel dar. Im Vordergrund stand hier der methodologische Anspruch der Schaffung von Leiltlinien bzw. Empfehlungen auf möglichst hohem Evidenzniveau (siehe den Artikel von Prof. Eckardt in dieser Ausgabe). Wie zwar auch schon beim KDOQI-Prozess wurde die konstituierte Expertengruppe von einem sog. „Evidenz Review Team“ (ERT) flankiert, einer Gruppe professioneller Epidemiologen der Tufts University Boston, welche die Qualitätsbewertung von den im Kontext relevanten klinischen Studien zur vordringlichen Aufgabe hatte. Der KDIGO-Prozess hatte sich aber zum erklärten Ziel gesetzt, auf Leitlinienniveau ausschließlich evidenzgestützte Empfehlungen zu formulieren.

Beim ersten Treffen der gesamten KDIGO-Arbeitsgruppe wurden gemeinsam die Stichworte der Literatursuche und die qualitativen Mindestansprüche definiert (prospektive randomisierte Studien mit ausrechender Studiengröße, Länge des Follow-ups etc.). Im Primärscreening wurden dann mehr als 15.000 Studien identifiziert – von denen sich lediglich 50 Studien (und 127 Endpunkte) als qualitativ zufriedenstellend und somit als Grundlage zur Erstellung der behandlungsrelevanten Leitlinien qualifizierten (Abb. 1). Dabei hatten überhaupt nur zwei dieser Studien prospektiv den hierarchisch relevantesten Endpunkt „Mortalität“ untersucht, alle anderen berichteten Daten zur Beeinflussung von Surrogatparametern (Laborwerte, kardiovaskuläre Verkalkungen, Knochendichte, Knochenhistologie etc.).

Abb. 1

Methodologische Qualität der als leitlinienrelevant identifizierten Studien

Diese auch für die Arbeitsgruppe zunächst desillusionierende Wahrnehmung führte zur Erstellung einer ersten Leitlinienversion, die so rigoros wie möglich versuchte, dem Mangel an prospektivem Wissen Ausdruck zu verleihen. Die Leitlinienempfehlungen waren vage, eine klare Abkehr von Grenz- und Zielwerten (bei in der Tat fehlender unterstützender Evidenz) und Algorithmen wurde vollzogen. Im Sommer 2008 fand ein öffentlicher Begutachtungsprozess statt, der Kommentare von mehr als 180 weiteren Experten und Institutionen erbrachte. Zwar lag die generelle Zustimmungsquote zwischen 81 und 99%, in der Quintessenz dominierte allerdings die Empfehlung, die Leitlinien unbedingt zu konkretisieren, um nicht Gleichgültigkeit und Fatalismus (auch beispielsweise der Kostenträger) freie Hand zu lassen. Daraufhin wurde entschieden, das Graduierungsverfahren in einer Weise zu verändern, dass es durch eine transparente Zahlen- und Buchstabenkombination (siehe den Artikel von Prof. Eckardt in dieser Ausgabe) nachvollziehbar möglich wird, neben den evidenzbasierten Aussagen auch meinungsbasierte Aussagen zu platzieren. Die finalen Leitlinien wurden dann während eines 5. Arbeitsgruppentreffens in New York im Januar 2009 erstellt und verabschiedet.

Von Trends und Extremen

Was ist nun die „ideologische“ Basis dieser neuen KDIGO-Leiltlinienempfehlungen zu den Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung? Zunächst wird mitgeteilt, dass nicht Laborwerte, sondern biologisch und klinisch relevante Erkrankungsmanifestationen behandelt werden sollen – insofern blieb klar die Abkehr von unzureichend definierbaren Grenz- und Zielwerten erhalten. Diese neue Denkweise kann am Beispiel des sHPT gut verdeutlicht werden. Wir verfügen über eine recht gute Evidenzlage, dass mit Extremwerten des Serum-iPTH (etwa in Bereichen unterhalb des Zweifachen und oberhalb des Neunfachen des Normalbereichs) eine erhöhte Mortalität verbunden ist. Innerhalb dieses Bereichs sind wiederum eindeutige Trends nach oben (High-Turnover-Osteopathie, Gefahr der zunehmenden Autonomie) und nach unten (adyname Knochenerkrankung) mit Risiken assoziiert. Innerhalb dieses Bereichs ist es aber möglich, dass Patient A mit einem iPTH von 450 pg/ml über einen relativ normalen Knochenumsatz verfügt, während Patient B bei einem iPTH von 225 pg/ml bereits einen krankhaft erhöhten und behandlungsbedürftigen Knochenumsatz aufweist. Die Entscheidung, welcher Patient einer Therapie bedarf, kann beispielsweise in Abhängigkeit von Werten der (knochenspezifischen) alkalischen Phosphatase oder vom Ergebnis einer Knochenhistologie getroffen werden. Hier ist auf jeden Fall wieder mehr die die „ärztliche Kunst“ und die individualisierte Therapie als die Behandlung nach „Kochrezept“ gefragt. Nach den KDOQI-Leiltlinien 2003 hätte Patient A behandelt, Patient B dagegen nicht behandelt werden müssen!

Risiko- und Nutzenabwägungen

Bei Mangel an Evidenzen ist mitunter die Frage zu stellen, ob es riskanter ist, entsprechende Thematiken zu ignorieren, oder trotz fehlender eindeutiger Datenlage zumindest vorsichtig Stellung zu beziehen. Folgendes Beispiel sei genannt: Mehrere Studien belegen, dass Behandlungen mit kalziumhaltigen Phosphatbindern im Gegensatz zu kalziumfreien Phosphatbindern – zumindest bei präkalzifizierten Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz – zu einer kardiovaskulären Verkalkungprogression beitragen. In zwei Studien konnte dieser Unterschied jedoch nicht festgemacht werden. Eine weitere Einschätzung kompliziert dieses Thema, nämlich dass es außerdem nicht zweifelsfrei bewiesen ist, dass Gefäßverkalkungsprogression überhaupt ein direkter mortalitätsrelevanter Surrogatparameter ist. Nichtsdestotrotz identifizieren alle Studien, die sich mit der Assoziation von Gefäßverkalkungen mit Mortalität beschäftigt haben, das Verkalkungsausmaß als signifikanten Risikoprädiktor für das Überleben der betroffenen Patienten. Auf dem Boden dieser Informationen wurde per eindeutigem Mehrheitsvotum in der Arbeitsgruppe entschieden zu formulieren, dass präexistente Gefäßverkalkungen bei niereninsuffizienten Patienten mit Hyperphosphatämie zu einer Einschränkung des Einsatzes kalziumhaltiger Phosphatbinder führen sollten. Bei fehlender Thematisierung war, alleine schon aus Kostengründen, befürchtet worden, dass der Freibrief für eine Monopolisierung der kalziumhaltigen Phosphatbindertherapie vielerorts erteilt worden wäre. Es ist allerdings durchaus denkbar, dass sich diese Einschätzung innerhalb der kommenden 5 Jahre verändern mag, sofern sich die Datenlage entsprechend erweitert. Jedoch wurde hier die Entscheidung getroffen, dass sich eine solche Stellungnahme zu diesem Kontext – patientenzentriert betrachtet – zumindest vorläufig mehr auf der Nutzen- als auf der Risikoseite befindet.

Bedarf an prospektiven Studien

Der Prozess zur Erarbeitung der KDIGO-Leitlinien zu den Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung hat unzweifelhaft verdeutlicht, wie notwendig weitere prospektive Endpunktstudien auf diesem Erkrankungsgebiet sind, um gut fundierte und global gültige Behandlungpfade empfehlen zu können. Zahlreiche solcher Studienprotokolle sind in dem in Kidney International publizierten Originaldokument skizziert und hinterlegt. Dennoch ist schon jetzt klar, dass es weitere Jahre dauern wird, bis viele dieser hinterlegten Fragestellungen aufgeklärt sind, und bei einigen wird es möglicherweise nie zu einer eindeutigen Klärung kommen. Aus diesem Grunde ist es aber umso wichtiger, dass sich auch Erfahrung und Expertise nach „bestem (aktuellen) Wissen und Gewissen“ in praxisrelevanten Leitlinienempfehlungen widerspiegelt.

Keine Anleitung richtet manchmal mehr Schaden an als die Formulierung einer bestmöglichen subjektiven Empfehlung.

Irrtümer sind hier nicht ausgeschlossen, wie die Vergangenheit der Behandlung auch der Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung durchaus gezeigt hat (Aluminiumzufuhr, Übersuppression des Parathormons, exzessive Kalziumzufuhr etc.), und die Bereitschaft muss bestehen, diese bei Erkennen unmittelbar zu korrigieren. Leitlinienempfehlungen müssen als lebendig betrachtet werden, mehr als „Anleitlinie“ und Hilfestellung, nie jedoch als unumstößlicher Gesetzestext.

Acknowledgments

Interessenkonflikt

Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Copyright information

© Springer-Verlag 2009

Authors and Affiliations

  • M. Ketteler
    • 1
  1. 1.Medizinische Klinik IIIKlinikum Coburg gGmbHCoburgDeutschland

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