Der Diabetologe

, Volume 8, Issue 7, pp 573–578 | Cite as

Neue Entwicklungen in der Lipidtherapie

Leitthema
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Zusammenfassung

Statine sind hocheffektive Lipidsenker, deren Nutzen in zahlreichen Endpunktstudien nachgewiesen wurde. Die immer niedrigeren Low-density-Lipoprotein-Cholesterin(LDL-C)-Zielwerte – die europäischen Fachgesellschaften fordern bei Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko inzwischen ein LDL-C <70 mg/dl –, machen die Entwicklung neuer Lipidsenker notwendig. Auch die Tatsache, dass manche Patienten Statine nicht vertragen, und ebenso die beschränkte Effektivität bei manchen genetischen Fettstoffwechselstörungen verleihen dieser Notwendigkeit Nachdruck. Mit „Antisense“-Oligonukleotiden kann die Produktion von Apolipoprotein B und von Proproteinkonvertase Subtilisin/Keksin Typ 9 (PCSK9, einem Regulator des LDL-Rezeptors) vermindert werden. Dies führt zu Absenkungen des LDL-C um 25–70%. Mikrosomale-Triglyzeridtransferprotein(MTP)-Inhibitoren hemmen die Beladung von Lipoproteinen mit Triglyzeriden in der Leber. Mit Cholesterinestertransferprotein(CETP)-Inhibitoren können das High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) um über 100% angehoben und das LDL-C um 30% gesenkt werden. Weitere neue Ansätze adressieren Apolipoprotein A1 und greifen so in den Cholesterinrücktransport ein. Viele der neuen Ansätze senken auch den Lipoprotein(a)-Spiegel ab. Auch wenn diese Konzepte erfolgversprechend erscheinen, werden erst die klinischen Studien zeigen, welche Medikamente letztendlich Eingang in die klinische Praxis finden werden.

Schlüsselwörter

Mipomersen PCSK9-Protein, human Cholesterinestertransferprotein Inhibitoren Apolipoproteine 

Abkürzungen

ABCA1

„ATP-binding cassette, sub-family A, member 1“

ApoA1

Apolipoprotein A1

ApoB

Apolipoprotein B

C

Cholesterin

CETP

Cholesterinestertransferprotein

CK

Kreatinkinase

FS

Fettsäure

HDL

High-density Lipoprotein

HLP

Hyperlipoproteinämie

IDL

Intermediate-density Lipoprotein

LCAT

Lezithin-Cholesterin-Acyl-Transferase

LDL

Low-density Lipoprotein

MTP

mikrosomales Triglyzeridtransferprotein

PCSK9

Proproteinkonvertase Subtilisin/Keksin Typ 9

si-RNA

„small interfering ribonucleic acid“

TG

Triglyzerid

VLDL

Very-low-density Lipoprotein

New developments in lipid therapy

Abstract

Statins are highly effective lipid modifying drugs which have been proven to be beneficial in numerous outcome studies. However, stricter low-density lipoprotein (LDL) cholesterol goals (according to European guidelines LDL cholesterol should now be below 70 mg/dl in patients at very high cardiovascular risk), intolerance to statins and the limited efficacy of statins in some genetic forms of dyslipidemia make it necessary to develop new lipid modifying drugs. Antisense oligonucleotides can reduce the production of apolipoprotein B and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9, a regulator of the LDL receptor) and thus reduce LDL cholesterol levels by 25–70%. Microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors interfere with the production of lipoproteins in the liver and cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors can increase high density lipoprotein (HDL) cholesterol by more than 100% and decrease LDL cholesterol by 30%. Other new approaches address apolipoprotein A1 thus stimulating reverse cholesterol transport and many of the new approaches also decrease lipoprotein (a) concentrations. Although these developments seem very promising only clinical studies will show which drugs will ultimately reach clinical application.

Keywords

Mipomersen PCSK9 protein, human Cholesterol ester transfer proteins Inhibitors Apolipoproteins 

Es gibt kaum einen Ansatz in der inneren Medizin, der so gut durch hochrangige „Outcome-Studien“ belegt ist, wie die Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen durch eine Lipidtherapie. Obwohl es bereits eine Reihe von verschiedenen Lipidsenkern gibt, ist die Entwicklung neuer Therapieansätze notwendig, nicht nur um den immer strenger werdenden Zielwerten gerecht zu werden, sondern auch um Therapeutika zur Hand zu haben, wenn schwere familiäre Fettstoffwechselstörungen vorliegen oder Statine nicht vertragen werden.

Hintergrund

Lipidsenker unterscheiden sich in ihrer Wirkung auf den Lipidstoffwechsel deutlich (Tab. 1). In der klinischen Medizin dominieren die Statine, die präparate- und dosisabhängig zu einer Low-density-Lipoprotein-Cholesterin(LDL-C)-Senkung ≥50% führen können. In zahlreichen überzeugenden Endpunktstudien konnte nachgewiesen werden, dass sich das relative Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen durch den Einsatz der Statine um ca. 25–40% reduzieren lässt [1].

Lipidsenker unterscheiden sich in ihrer Wirkung auf den Lipidstoffwechsel deutlich

Fibrate senken v. a. die Triglyzerid(TG)-Konzentrationen. Während ältere Studien unter der Verwendung von Gemfibrozil auf einen Nutzen dieser Substanzgruppe hindeuten, sind neuere Studien (meist Fenofibrat in der Kombination mit Statinen) eher enttäuschend verlaufen, sodass derzeit weiter unklar ist, welche Patienten von einer solchen Therapie profitieren [9]. Gallensäurebinder sind Reservemedikamente für die LDL-C-Senkung. Die auf einen Nutzen hinweisenden Studien sind mehr als 30 Jahre alt [12]. Outcome-Studien in Kombination mit Statinen liegen nicht vor. Der Cholesterinadsorptionshemmer Ezetimib wird meist zusammen mit Statinen eingesetzt. Welchen zusätzlichen Nutzen dieser Ansatz bringt, ist weiter unklar; die entsprechende Endpunktstudie wird vermutlich 2013 veröffentlicht. ω3-Fettsäuren wirken triglyzeridsenkend. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigt, dass ω3-Fettsäuren in Kombination mit Statinen bei Diabetikern keinen zusätzlichen Nutzen vermitteln [3]. Nikotinsäure, eine der ältesten lipidmodulierenden Substanzen, beeinflusst die Konzentrationen von LDL, High-density Lipoprotein (HDL), Triglyzeriden und Lipoprotein(a) günstig. Frühere Studien (ohne Einsatz von Statinen) belegen einen Nutzen [4]. Ob Niacin/Nikotinsäure auch in Kombination mit Statinen einen Benefit vermittelt, wird derzeit untersucht.

Tab. 1

Zurzeit zugelassene Lipidsenker

Substanzen

Wirkung auf Lipidkonzentration

Nebenwirkungen

Endpunktstudienergebnisse

Kommentar

Statine

LDL ↓↓↓

Triglyzeride ↓

Muskelbeschwerden (10–15%)

Leberwerterhöhung (3–5%)

Eindeutiger Nutzen

Relative Risikoreduktion um 25–40% in praktisch allen untersuchten Kollektiven

Fibrate

LDL ↓

Triglyzeride ↓↓↓

HDL ↑

Muskelbeschwerden

Selten Leberwerterhöhung

Gemischtes Ergebnis

Frühere Studien positiv; in Kombination mit Statinen, soweit untersucht, wenig zusätzlicher Nutzen; möglicher Nutzen bei kombinierter Fettstoffwechselstörung

Cholesterinresorptionshemmer

LDL ↓↓

Unspezifisch

Nicht adäquat untersucht

Bisher keine eindeutigen Endpunktstudiendaten vorliegend, da bei bisherigen Studien entweder Kontrollgruppe fehlt oder Studiendesign problematisch ist

Austauscherharz

(Gallensäurebinder)

LDL↓↓

Triglyzeride ↑

Gastrointestinale Beschwerden

Interaktion mit anderen Medikamenten

Nutzen

Endpunktstudien liegen nicht in Kombination mit Statinen vor; wegen Nebenwirkungsprofil Reservemedikament bei LDL-Hypercholesterinämie

ω3-Fettsäuren

Triglyzeride ↓↓

HDL ↑

Keine/unspezifisch

Kein eindeutiger Nutzen

Ursprüngliche Studien zeigten eine Reduktion des plötzlichen Herztods; neuere Studien finden keinen zusätzlichen Nutzen in Kombination mit kardiologischer Standardmedikation (Aspirin, Statin, β-Rezeptoren-Blocker, ACE-Hemmer)

Niacin/Nikotinsäure

LDL ↓↓

HDL ↑↑

Triglyzeride ↓↓

„Flush“-Symptomatik

Leberwerterhöhung

Blutzuckererhöhung

Nutzen

Ältere Endpunktstudien belegen Nutzen; Therapie in Kombination mit Statinen wird derzeit untersucht

ACE Angiotensinkonversionsenzym, HDL High-density Lipoprotein, LDL Low-density Lipoprotein.

Notwendigkeit neuer Lipidsenker

1. Die Zielwerte für das LDL-C sind in den letzten Jahren immer weiter abgesenkt worden [6]. Mit den derzeit verfügbaren Medikamenten können diese Zielwerte bei einem erheblichen Teil der Patienten nicht erreicht werden oder machen den Einsatz von sehr aufwendigen Verfahren (Lipidapherese) notwendig. Neuentwicklungen sind notwendig, um den LDL-C-Wert bei möglichst vielen Patienten in den Zielbereich absenken zu können.

2. Zirka 10–15% der Patienten vertragen Statine nicht oder nicht in ausreichender Dosis. Zu den häufigsten Unverträglichkeiten gehören Muskelbeschwerden mit oder ohne Kreatinkinase(CK)-Erhöhung. Für Patienten mit Statinunverträglichkeit werden Alternativpräparate benötigt, die entweder als Monotherapie oder in der Kombination mit geringen Dosen von Statinen das Erreichen der Zielwerte erlauben.

3. Trotz des großen Erfolgs der Lipidtherapie beträgt die relative Risikoreduktion „nur“ 25–40%. Durch Weiterentwicklungen soll die relative Risikoreduktion weiter verbessert werden. Dabei erscheinen Konzepte zur Absenkung von LDL-C, Triglyzeriden und Lipoprotein(a) sowie HDL-erhöhende Ansätze sinnvoll.

4. Bei einer Reihe von genetisch definierten Erkrankungen greifen die derzeit verfügbaren Ansätze nicht oder kaum. Beispielhaft genannt werden hier die familiäre Dysbetalipoproteinämie (Typ-III-Hyperlipoproteinämie), HDL-Mangelsyndrome, Lipoprotein(a)-Erhöhungen und die homozygote familiäre Hypercholesterinämie.

5. Schwere Hypertriglyzeridämien sprechen oft auch auf Kombinationstherapien, bestehend aus Fibraten, Nikotinsäure und/oder ω3-Fettsäuren, nur sehr begrenzt an. Neue Therapiekonzepte sind notwendig, um diese schweren Fettstoffwechselstörungen behandeln zu können.

Neue Therapieansätze

In Tab. 2 sind die wichtigsten neuen Entwicklungen zusammengefasst. Auf die wichtigsten Substanzen wird im Folgenden eingegangen.

Tab. 2

Neue Lipidsenker (in Entwicklung)

Substanz

Mechanismus

Haupteffekt auf Lipidkonzentration

Nebenwirkungen

Kommentar

ApoB-Antisense-Oligonukleotide

(Mipomersen)

Inhibiert die Synthese von Apolipoprotein B

LDL ↓↓↓

Triglyzeride↓

Lipoprotein(a) ↓↓

Reaktion an Injektionsstelle

Grippeartige Symptome

Leberwerterhöhung

Wirksam bei homozygoter und heterozygoter familärer Hypercholesterinämie, aber auch bei anderen Formen der schweren Hypercholesterinämie

PCSK9-Inhibitoren

(Antisense-Oligonukleotide, Antikörper, si-RNA)

Verbesserte LDL-Rezeptorfunktion

LDL ↓↓↓

Lipoprotein(a) ↓↓

Unspezifisch/unbekannt

Vor allem bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und anderen Formen der schweren Hypercholesterinämie; Einsatz bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie fraglich, da LDL-Rezeptorfunktion notwendig

MTP-Inhibitoren

(Lomitapid)

Verminderter Zusammenbau von Lipoproteinen in der Leber

LDL ↓↓↓

Triglyzeride ↓

Lipoprotein(a) ↓↓

Erhöhte Leberwerte

Fettleber

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Aufgrund der Leberwerterhöhung weitere Entwicklung des Präparats (Lomitapid) in niedrigerer Dosierung

Thyreomimetika

(Eprotirom)

Gesteigerte Aktivität von LDL-Rezeptoren

LDL ↓↓

Knorpelveränderungen im Tierversuch

Entwicklung wurde eingestellt; unklar, ob andere Thyreomimetika weiterentwickelt werden

CETP-Inhibitoren

(Anacetrapib, Evacetrapib)

Reduzierte Transfer von Cholesterinestern von HDL auf ApoB-haltige Lipoproteine

HDL ↑↑↑

LDL ↓↓

Lipoprotein(a) ↓↓

Unspezifisch/unbekannt

Die Entwicklung von Torcetrapib wurde wegen erhöhter Mortalität eingestellt (vermutlich „Off-target“-Effekt auf Blutdruck); die Entwicklung von Dalcetrapib wurde ebenfalls eingestellt (wegen Ineffektivität)

ApoA1-Ansätze

(Künstliches oder rekonstituiertes HDL, ApoA1 Milano, Prä-β-HDL; trimerisches ApoA1, delipidierte HDL

Gesteigerter Cholesterinefflux

HDL ↑–↑↑↑

Unspezifisch/unbekannt

Es ist weiter unklar, welche Rolle der Cholesterinefflux für die Atheroskleroseprävention hat

Apo Apolipoprotein, HDL High-density Lipoprotein, MTP mikrosomales Triglyzeridtransferprotein, LDL Low-density Lipoprotein, PCSK9 Proproteinkonvertase Subtilisin/Keksin Typ 9, si-RNA „small interfering ribonucleic acid“.

Hemmung der Apolipoprotein-B-Produktion durch „Antisense“-Oligonukleotide

Apolipoprotein B (ApoB) ist das Hauptapolipoprotein der Very-low-density Lipoproteins (VLDL), Intermediate-density Lipoproteins (IDL) und LDL. Apolipoprotein B ist zentral für die Produktion, aber auch für den Abbau dieser Lipoproteine. Viele Patienten mit Hypercholesterinämie (z. B. familiärer Hypercholesterinämie, aber auch Patienten mit Diabetes mellitus) haben eine gesteigerte Produktion von ApoB-haltigen Lipoproteinen aus der Leber.

Mipomersen bindet an die Messenger-RNA von Apolipoprotein B

Mipomersen ist ein „Antisense“-Oligonukleotid (Abb. 1), das an die Messenger-RNA von ApoB bindet und so dazu führt, dass weniger ApoB produziert wird und damit der Plasmaspiegel ApoB-haltiger Lipoproteine deutlich abnimmt. Unter einer einmal wöchentlich s.c.-verabreichten Dosis von 200 mg kommt es zu einem Abfall des LDL-C-Spiegels um 25–50% [13]. Gleichzeitig wird auch ein Abfall der Lipoprotein(a)-Konzentration um ca. 30% beobachtet. Der HDL-Spiegel bleibt unbeeinflusst; Triglyzeridkonzentrationen werden um ca. 10% gesenkt. Als Nebenwirkungen sind Injektionsreaktionen (lokal bei fast allen Patienten; systemisch bei ca. einem Drittel der Patienten) zu erwähnen. Bei 10–15% der Patienten resultieren Transaminasenerhöhungen. Am ehesten kommt Mipomersen bei Patienten mit homozygoter oder schwerer heterozygoter familärer Hypercholesterinämie in Betracht, wenn LDL-C-Zielwerte durch eine Kombination bisher zu Verfügung stehender Lipidsenker nicht erreicht werden können.

Abb. 1

Angriffspunkte neuer Lipidsenker. a1 Das „Antisense“-Oligonukleotid Mipomersen führt zu einer verminderten Produktion von Apolipoprotein B (ApoB); 2 Lomitapid, der Inhibitor des mikrosomalen Triglyzeridtransferproteins (MTP), bewirkt eine verminderte Beladung von ApoB mit Lipiden; 3 Inhibitoren des Proproteinkonvertase Subtilisin/Keksin Typ 9 (PCSK9) initiieren ein verbessertes Low-density-Lipoprotein(LDL)-Rezeptor-Recycling und damit eine gesteigerte Aufnahme von LDL; b4 Cholesterinestertransferprotein(CETP)-Inhibitoren behindern den Transfer von Cholesterinestern von High-density Lipoprotein (HDL) zu ApoB-haltigen Lipoproteinen; 5 ApoA1-Ansätze steigern den Cholesterinrücktransport aus peripheren Zellen. ABCA1 „ATP-binding cassette, sub-family A, member 1“, IDL Intermediate-density Lipoprotein, LCAT Lezithin-Cholesterin-Acyl-Transferase, RNA „ribonucleic acid“, TG Triglyzerid, VLDL Very-low-density Lipoprotein

Proproteinkonvertase Subtilisin/Keksin Typ 9

Proproteinkonvertase Subtilisin/Keksin Typ 9 (PCSK9) ist ein Regulator der LDL-Rezeptor-Funktion. Hohe Konzentrationen bzw. Aktivität von PCSK9 bewirken einen beschleunigten Abbau und ein vermindertes Recycling des LDL-Rezeptors und damit einen verminderten Abbau von LDL. „Loss-of-function“-Mutationen führen zu erniedrigten LDL-C-Spiegeln und sind mit einer erniedrigten kardiovaskulären Ereignisrate verknüpft [7]. „Gain-of-function“-Mutationen sind eine sehr seltene Ursache für die familiäre Hypercholesterinämie.

Die antikörperbasierte Therapie induziert >60%ige LDL-Senkungen

Aufgrund dieser Zusammenhänge wurden Strategien entwickelt, um die PCSK9-Aktivität zu hemmen. Hierzu gehören der Einsatz von monoklonalen Antikörpern, „small interfering ribonucleic acid“ (si-RNA) und eine gegen PCSK9 gerichtete Antisense-Oligonukleotid-Therapie. Am weitesten entwickelt ist die antikörperbasierte Therapie, mit der LDL-Senkungen um über 60% induziert werden können [16, 17]. Bei dieser Form der Therapie kommen Injektionsreaktionen in bis zu 50% der Patienten vor. Daneben werden auch geringe Transaminasenanstiege beobachtet. Besonders interessant ist dieser Ansatz auch deshalb, weil die bisher verfügbaren Lipidsenker (insbesondere Statine und Fibrate) einen PCSK9-Anstieg bewirken [10].

Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzeridtransferproteins

Das mikrosomale Triglyzeridtransferprotein (MTP) ist für die Beladung von frisch gebildetem ApoB mit Lipiden verantwortlich. Mutationen von MTP resultieren in Hypo-bzw. A-β-Lipoproteinämie. Die Verabreichung von MTP-Inhibitoren (Lomitapid) führt zu einem Abfall des LDL-C um bis zu 50% [8]. Allerdings ist diese LDL-C-Senkung mit einer deutlichen Erhöhung der Leberwerte und einer Leberverfettung assoziiert. In den neueren Studien wurde deshalb eine geringere Dosis mit dann letztendlich auch geringerer LDL-C-Konzentrationssenkung (30%) eingesetzt.

Thyreomimetika

Es ist lange bekannt, dass Hypothyreoidismus mit LDL-C-Erhöhung und Hyperthyreoidismus mit erniedrigten LDL-C-Werten assoziiert ist. Ursache hierfür ist, dass Schilddrüsenhormone ein Regulator der LDL-Rezeptor-Funktion sind. Um die systemischen Nebenwirkungen der Thyreomimetika zu reduzieren, wurden selektive Agonisten des Thyreoidrezeptors an der Leber entwickelt. Eprotirom, ein solcher selektiver Agonist kann den LDL-C-Spiegel um ca. 30% zusätzlich zu Statinen reduzieren [11]. Allerdings wurde die Entwicklung von Eprotirom vor Kurzem gestoppt, da es in Tierstudien zu Knorpelveränderungen gekommen war.

Inhibitoren des Cholesterinestertransferproteins

Cholesterinestertransferprotein (CETP) ist ein Schlüsselenzym des Lipidstoffwechsels, das den Transfer von Cholesterinestern von HDL-Partikeln auf andere Lipoproteine vermittelt. Typischerweise findet der Austausch mit triglyzeridreichen Lipoproteinen statt. Unter CETP-Einwirkung kommt es zu einem Transfer von Cholesterinestern auf ApoB-haltige Lipoproteine und zu einer Übertragung von Triglyzeriden auf HDL-Partikel. Dieser Mechanismus führt einerseits zu einer Erhöhung des LDL-C, stellt andererseits aber auch einen wichtigen Aspekt des Cholesterinrücktransports dar. Die CETP-Inhibitoren wurden primär als HDL-C-erhöhende Substanzen entwickelt. Die Entwicklung von Torcetrapib, der ersten solchen Substanz, wurde allerdings wegen Übersterblichkeit in einer Phase-III-Studie gestoppt [2]. Wahrscheinlichste Ursache hierfür ist ein Blutdruckanstieg, der bei neueren CETP-Inhibitoren nicht nachweisbar ist. Allerdings erhielt die Entwicklung von CETP-Inhibitoren einen weiteren Rückschlag, als im Frühjahr 2012 die Testung von Dalcetrapib gestoppt wurde (fehlende Effektivität). Im Gegensatz zu Dalcetrapib, das den HDL-C-Spiegel lediglich um ca. 30% erhöht, führen Anacetrapib und Evacetrapib zu einem deutlich stärkeren Anstieg des HDL-C (50–100%) und auch zu einer deutlichen Absenkung des LDL-C (30%; [5, 15]). Beide Substanzen werden derzeit in Endpunktstudien überprüft.

Apolipoprotein A1

Lange Zeit wurde davon ausgegangen, dass HDL-C kausal mit Atherosklerose verknüpft ist. Neuere genetische Untersuchungen lassen aber bezweifeln, dass dies tatsächlich immer der Fall ist [18]. Der protektive Effekt des HDL wird im Wesentlichen auf die Rolle im Cholesterinrücktransport zurückgeführt. Zahlreiche Konzepte beschäftigen sich deshalb damit, wie der Cholesterinrücktransport gesteigert werden kann. Untersucht werden zurzeit ApoA1-Mimetika, vollständiges ApoA1, durch Delipidierung von HDL erhaltenes Prä-β-HDL, rekonstituiertes HDL, ApoA1 Milano, trimerisches ApoA1 und synthetische α1-Moleküle. All diese Substanzen befinden sich in unterschiedlichen Stadien der Entwicklung. Es ist allerdings völlig unklar, ob eine Steigerung des Cholesterinrücktransports tatsächlich zu einer verringerten Ereignisrate führt und ob dies durch die angegebenen Verfahren in einem ausreichenden Maß möglich ist.

Möglicher Therapiealgorithmus unter Berücksichtigung neuer Substanzen

Bei ausreichend hohem Gesamtrisiko und Nichterreichen des LDL-Zielwerts durch Lebensstilmaßnahmen ist in aller Regel eine Statintherapie indiziert. Führt die eingesetzte Statindosis nicht zum Ziel, kann sie gesteigert, ein stärker wirksames Statin eingesetzt oder eine Kombinationstherapie (in aller Regel Statin mit Ezetimib) durchgeführt werden. Ist auch dies nicht ausreichend, kann als nächster Schritt die Kombination mehrerer lipidsenkender Medikamente erwogen werden (z. B. Statin mit Ezetimib mit Gallensäurebinder oder Statin mit Ezetimib mit Niacin). Als weitere Therapiemöglichkeit kommt bei Patienten mit sehr hohem Risiko (z. B. nachgewiesene koronarer Herzkrankheit) und Nichterreichen des LDL-Zielwerts die regelmäßige Lipidapherese in Betracht. Sollten die neuen stark LDL-senkenden Substanzen zugelassen werden (z. B. Mipomersen, Lomitapid, PCSK9-Antikörper), kämen sie wohl am ehesten bei Patienten zum Einsatz, die trotz der maximal möglichen Statindosis ggf. mit Ezetimib die Zielwerte nicht erreichen (Abb. 2). Auch bei Patienten unter regelmäßiger Apheresetherapie würde der zusätzliche Einsatz dieser Medikamente vermutlich zu einer Reduktion der Apheresehäufigkeit und -notwendigkeit führen [14]. Unklar ist, ob potenziell kombinierbare neue Ansätze (z. B. Mipomersen und PCSK9-Antikörper) auch klinisch sinnvoll miteinander eingesetzt werden können.

Abb. 2

Therapiealgorithmus bei Fettstoffwechselstörungen. Colesev. Colesevelam, FS Fettsäuren, HLP Hyperlipoproteinämie, LDL Low-density Lipoprotein

Während das Vorgehen bezüglich erhöhter LDL-Werte bereits jetzt relativ klar geregelt ist, herrscht im Hinblick auf die Therapienotwendigkeit und -möglichkeit bei Hypertriglyzeridämien weniger Klarheit. Für die medikamentöse Therapie stehen Fibrate, Nikotinsäure und/oder ω3-Fettsäuren zur Verfügung. Allerdings ist die Endpunktdatenlage für alle genannten Substanzen bei Weitem nicht so überzeugend wie für Statine. Dies betrifft insbesondere den kombinierten Einsatz mit Statinen (Tab. 1). Da kombinierte Hyperlipoproteinämien häufig mit erniedrigten HDL-C-Spiegeln einhergehen, kann hier ein möglicher Einsatzpunkt für CETP-Inhibitoren und ApoA1-basierte Ansätze gesehen werden.

Mehrere der neuen Substanzen können den Lipoprotein(a)-Spiegel absenken

Von besonderer Bedeutung ist die Lipoprotein(a)-Erhöhung, die bisher nur sehr ungenügend angegangen werden kann. Als Einziges der derzeit zugelassenen Medikamente kann Nikotinsäure/Niacin erhöhte Lipoprotein(a)-Werte absenken. Allerdings ist unklar, ob der niacinassoziierte Abfall des Lipoprotein(a)-Spiegels sich in einem klinischen Nutzen widerspiegelt. Bei klinisch und bildgebend progredienter Atheroskleroseerkrankung und Lipoprotein(a)-Spiegeln > 60 mg/dl kommt prinzipiell auch eine regelmäßige Lipidapherese in Betracht. Mehrere der neuen Substanzen (Mipomersen, PCSK9-Antikörper, MTP-Inhibitor, CETP-Inhibitor) können auch den Lipoprotein(a)-Spiegel absenken. Es ist zu erwarten, dass gerade bei Patienten mit isolierter oder zusätzlicher Lipoprotein(a)-Erhöhung diese Medikamente, falls sie zugelassen werden, eine wichtige Rolle spielen werden.

Fazit für die Praxis

  • Trotz einer Reihe bereits jetzt verfügbarer effektiver lipidmodulierender Substanzen werden derzeit neue Therapieansätze evaluiert. Von besonderem Interesse sind die stark LDL-senkenden Ansätze (ApoB-Antisense-Oligonukleotide, PCSK9-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren) sowie HDL-erhöhende Substanzen (CETP-Inhibitor, ApoA1-basierte Konzepte).

  • Falls zugelassen, werden sie vermutlich zunächst im Bereich der schweren Hypercholesterinämie oder bei kombinierten Fettstoffwechselstörung eingesetzt werden. Vor einem breiteren Einsatz müssen Daten aus Endpunktstudien vorliegen.

  • Auch wenn viele dieser neuen Substanzen vielversprechend sind, sollte berücksichtigt werden, dass in den vergangenen 10 Jahren sehr viel mehr neue Lipidsenker gescheitert sind als zugelassen wurden. Es ist deshalb davon auszugehen, dass auch einige der hier diskutierten Substanzen letztendlich niemals die klinische Anwendung erreichen werden.

Notes

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehung/en hin: Vortragshonorare, Honorare für Advisory Board Tätigkeit, Honorare für DMC-Tätigkeit und/oder Forschungsunterstützung von folgenden Unternehmen: Abbott, Aegerion, Amgen, Astra-Zeneca, Berlin-Chemie, BMS, Fresenius, Genzyme, Kaneka, Kowa, MSD, Novartis, Regeneron, Roche.

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

Authors and Affiliations

  1. 1.Medizinische Klinik und Poliklinik II - GroßhadernKlinikum der Universität MünchenMünchenDeutschland

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