Der Gastroenterologe

, Volume 8, Issue 4, pp 303–315 | Cite as

Genetik gastrointestinaler Tumoren

Welche Folgen haben Keimbahnmutationen?
Schwerpunkt
  • 251 Downloads

Zusammenfassung

Monogen erbliche Tumorsyndrome des Magen-Darm-Trakts beruhen auf einer genetischen Prädisposition durch Keimbahnmutationen in Schlüsselgenen der Karzinogenese, die ein hohes Risiko für ein syndromspezifisches Spektrum gut- und bösartiger Tumoren bedingen; sie sind für 3–5 % aller kolorektalen Karzinome verantwortlich. Eine ungewöhnlich frühe Manifestation und Häufung von Tumoren eines typischen Spektrums in der Eigen- und/oder Familienanamnese sind Hinweise für das Vorliegen einer hereditären Form. Die frühe Erkennung und korrekte Einordnung ist wichtig, da häufig effektive präventive und therapeutische Maßnahmen bei Betroffenen und Risikopersonen verfügbar sind. Die Initialdiagnostik umfasst das endoskopische Bild und den histologischen Befund, ergänzt um die Suche nach extraintestinalen Manifestationen und die Familienanamnese. Die Identifizierung einer ursächlichen Keimbahnmutation bei einer erkrankten Person der Familie dient der Differenzialdiagnose, Ermittlung des Wiederholungsrisikos und der prädiktiven Testung asymptomatischer Risikopersonen; sie erfolgt nach weitgehend etablierten und standardisierten Algorithmen. Diagnostische Schwierigkeiten bereiten insbesondere Patienten mit wenigen kolorektalen Adenomen und phänotypische Überlappungen innerhalb der hamartomatösen Polyposissyndrome. Die Einführung neuer Methoden der Hochdurchsatzsequenzierung („Next Generation Sequencing“, NGS) wird eine effektivere genetische Diagnostik ermöglichen, stellt aber auch eine Herausforderung für die Befundinterpretation und Beratung der Familien dar.

Schlüsselwörter

Hereditäre Tumorsyndrome Erblicher Darmkrebs Polyposis Klinische Überwachung Genetische Diagnostik 

Genetics of gastrointestinal tumors

What are the consequences of germline mutations?

Abstract

Hereditary tumor syndromes of the gastrointestinal tract are based on a genetic predisposition due to germline mutations in key driver genes of carcinogenesis, which determine a high risk for a syndrome-specific spectrum of benign and malign tumors and account for 3–5 % of all colorectal carcinomas. Indications for the presence of a hereditary type are an unusually early onset manifestation and a clustering of tumors belonging to a typical spectrum in the personal or family history. Early recognition and accurate classification are essential as effective preventive and therapeutic procedures are often available for patients and relatives at risk. The initial diagnostics is based on endoscopic and histological findings, complemented by the search for extraintestinal manifestations and the family history. The identification of a causal germline mutation in the index patient is important for the differential diagnosis, evaluation of recurrence risks and predictive testing of asymptomatic individuals at risk and is performed according to largely standardized algorithms. Diagnostic difficulties are common among the hamartomatous polyposes due to their broad phenotypic overlap and frequent uncertainties in histological evaluation as well as among patients with few colorectal adenomas. The implementation of high-throughput sequencing techniques (next generation sequencing) facilitates a more effective genetic diagnostics; however, it is also accompanied by a more challenging interpretation of results and counselling of the families.

Keywords

Hereditary neoplastic syndromes Hereditary colorectal cancer Polyposis Surveillance Genetic diagnostics 

Notes

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Die Autoren werden von der Deutschen Krebshilfe e. V. gefördert.

Literatur

  1. 1.
    Lindor NM, McMaster ML, Lindor CJ, Greene MH (2008) Concise handbook of familial cancer susceptibility syndromes, 2nd edn. J Natl Cancer Inst 38: 1–93Google Scholar
  2. 2.
    Spier I, Aretz S (2012) Polyposissyndrome des Gastrointestinaltrakts. Internist 53: 371–383PubMedCrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Steinke V, Engel C, Buttner R et al (2013) Erblicher Darmkrebs ohne Polyposis. Dtsch Ärztebl 110: 32–38Google Scholar
  4. 4.
    Pox C, Aretz S, Bischoff S et al (2013) S3 Leitlinie „Kolorektales Karzinom“. AWMF-Register-Nummer 021-007OL. Z Gastroenterol (im Druck)Google Scholar
  5. 5.
    Hanahan D, Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer. Cell 100: 57–70PubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Palles C, Cazier JB, Howarth KM et al (2013) Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet 45: 136–144PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Aretz S, Propping P, Noethen M (2006) Indikationen zur molekulargenetischen Diagnostik bei erblichen Krankheiten. Dtsch Ärztebl 103: A550–A558Google Scholar
  8. 8.
    Bundesärztekammer (1998) Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen. Dtsch Ärztebl 95: A1396–A1403Google Scholar
  9. 9.
    Bundesärztekammer (2003) Richtlinien zur prädiktiven genetischen Diagnostik. Dtsch Ärztebl 100: A1297–A1305Google Scholar
  10. 10.
    GenDG (2009) Gesetz über genetische Untersuchungen bei Menschen (Gendiagnostikgesetz) vom 31. Juli 2009. Bundesgesetzblatt Nr. 50Google Scholar
  11. 11.
    Lamberti C, Mangold E, Pagenstecher C et al (2006) Frequency of hereditary non-polyposis colorectal cancer among unselected patients with colorectal cancer in Germany. Digestion 74: 58–67PubMedCrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Hampel H, Frankel WL, Martin E et al (2005) Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 352: 1851–1860PubMedCrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Vasen HF, Moslein G, Alonso A et al (2010) Recommendations to improve identification of hereditary and familial colorectal cancer in Europe. Fam Cancer 9: 109–115PubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Ponti G, Losi L, Pedroni M et al (2006) Value of MLH1 and MSH2 mutations in the appearance of Muir-Torre syndrome phenotype in HNPCC patients presenting sebaceous gland tumors or keratoacanthomas. J Invest Dermatol 126: 2302–2307PubMedCrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    South CD, Hampel H, Comeras I et al (2008) The frequency of Muir-Torre syndrome among Lynch syndrome families. J Natl Cancer Inst 100: 277–281PubMedCrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Galiatsatos P, Foulkes WD (2006) Familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 101: 385–398PubMedCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Knudsen AL, Bisgaard ML, Bulow S (2003) Attenuated familial adenomatous polyposis (AFAP). A review of the literature. Fam Cancer 2: 43–55PubMedCrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Sampson JR, Jones N (2009) MUTYH-associated polyposis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 23: 209–218PubMedCrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Aretz S, Genuardi M, Hes FJ (2013) Clinical utility gene card for: MUTYH-associated polyposis (MAP), autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis, multiple colorectal adenomas, multiple adenomatous polyps (MAP) – update 2012. Eur J Hum Genet 21Google Scholar
  20. 20.
    Cleary SP, Cotterchio M, Jenkins MA et al (2009) Germline MutY human homologue mutations and colorectal cancer: a multisite case-control study. Gastroenterology 136: 1251–1260PubMedCrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Jones N, Vogt S, Nielsen M et al (2009) Increased colorectal cancer incidence in obligate carriers of heterozygous mutations in MUTYH. Gastroenterology 137: 489–494PubMedCrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Vogt S, Jones N, Christian D et al (2009) Expanded extracolonic tumor spectrum in MUTYH-associated polyposis. Gastroenterology 137: 1976–1985PubMedCrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Bülow S, Bjork J, Christensen IJ et al (2004) Duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Gut 53: 381–386PubMedCrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF et al (2010) Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut 59: 975–986PubMedCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Aretz S, Stienen D, Uhlhaas S et al (2007) High proportion of large genomic deletions and a genotype phenotype update in 80 unrelated families with juvenile polyposis syndrome. J Med Genet 44: 702–709PubMedCrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Sweet K, Willis J, Zhou XP et al (2005) Molecular classification of patients with unexplained hamartomatous and hyperplastic polyposis. JAMA 294: 2465–2473PubMedCrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    Brosens LA, Langeveld D, Hattem WA van et al (2011) Juvenile polyposis syndrome. World J Gastroenterol 17: 4839–4844PubMedCrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    O’Malley M, LaGuardia L, Kalady MF et al (2012) The prevalence of hereditary hemorrhagic telangiectasia in juvenile polyposis syndrome. Dis Colon Rectum 55: 886–892CrossRefGoogle Scholar
  29. 29.
    Orloff MS, He X, Peterson C et al (2013) Germline PIK3CA and AKT1 mutations in Cowden and Cowden-like syndromes. Am J Hum Genet 92: 76–80PubMedCrossRefGoogle Scholar
  30. 30.
    Heald B, Mester J, Rybicki L et al (2010) Frequent gastrointestinal polyps and colorectal adenocarcinomas in a prospective series of PTEN mutation carriers. Gastroenterology 139: 1927–1933PubMedCrossRefGoogle Scholar
  31. 31.
    Tan MH, Mester JL, Ngeow J et al (2012) Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res 18: 400–407PubMedCrossRefGoogle Scholar
  32. 32.
    Kalady MF, Jarrar A, Leach B et al (2011) Defining phenotypes and cancer risk in hyperplastic polyposis syndrome. Dis Colon Rectum 54: 164–170PubMedCrossRefGoogle Scholar
  33. 33.
    Boparai KS, Mathus-Vliegen EM, Koornstra JJ et al (2010) Increased colorectal cancer risk during follow-up in patients with hyperplastic polyposis syndrome: a multicentre cohort study. Gut 59: 1094–1100PubMedCrossRefGoogle Scholar
  34. 34.
    Jaeger E, Leedham S, Lewis A et al (2012) Hereditary mixed polyposis syndrome is caused by a 40-kb upstream duplication that leads to increased and ectopic expression of the BMP antagonist GREM1. Nat Genet 44: 699–703PubMedCrossRefGoogle Scholar
  35. 35.
    Fitzgerald RC, Hardwick R, Huntsman D et al (2010) Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research. J Med Genet 47: 436–444PubMedCrossRefGoogle Scholar
  36. 36.
    Moehler M, Al-Batran SE, Andus T et al (2011) S3-Leitlinie „Magenkarzinom“ – Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs (AWMF-Regist.-Nr. 032-009-OL). Z Gastroenterol 49: 461–531PubMedCrossRefGoogle Scholar
  37. 37.
    Bartsch DK, Gress TM, Langer P (2012) Familial pancreatic cancer–current knowledge. Nat Rev 9: 445–453Google Scholar
  38. 38.
    Postow MA, Robson ME (2012) Inherited gastrointestinal stromal tumor syndromes: mutations, clinical features, and therapeutic implications. Clin Sarcoma Res 2: 16PubMedCrossRefGoogle Scholar
  39. 39.
    Blaydon DC, Etheridge SL, Risk JM et al (2012) RHBDF2 mutations are associated with tylosis, a familial esophageal cancer syndrome. Am J Hum Genet 90: 340–346PubMedCrossRefGoogle Scholar
  40. 40.
    Theodoratou E, Montazeri Z, Hawken S et al (2012) Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 104: 1433–1457PubMedCrossRefGoogle Scholar
  41. 41.
    Tenesa A, Dunlop MG (2009) New insights into the aetiology of colorectal cancer from genome-wide association studies. Nat Rev Genet 10: 353–358PubMedCrossRefGoogle Scholar
  42. 42.
    Su Z, Gay LJ, Strange A et al (2012) Common variants at the MHC locus and at chromosome 16q24.1 predispose to Barrett’s esophagus. Nat Genet 44: 1131–1136PubMedCrossRefGoogle Scholar
  43. 43.
    Dunlop MG, Tenesa A, Farrington SM et al (2013) Cumulative impact of common genetic variants and other risk factors on colorectal cancer risk in 42,103 individuals. Gut 62: 871–881PubMedCrossRefGoogle Scholar
  44. 44.
    Krepischi AC, Pearson PL, Rosenberg C (2012) Germline copy number variations and cancer predisposition. Future Oncol (London, England) 8: 441–450Google Scholar
  45. 45.
    Pritchard CC, Smith C, Salipante SJ et al (2012) ColoSeq provides comprehensive lynch and polyposis syndrome mutational analysis using massively parallel sequencing. J Mol Diagn 14: 357–366PubMedCrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Authors and Affiliations

  1. 1.Institut für Humangenetik, Biomedizinisches ZentrumUniversitätsklinikum BonnBonnDeutschland

Personalised recommendations