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Medikamentöse Therapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms

Drug treatment of metastasized non-small cell lung cancer

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Zusammenfassung

Die Behandlungsmöglichkeiten beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) haben sich deutlich weiterentwickelt. Neu identifizierte onkogene Alterationen und dagegen gerichtete Substanzen sowie die Immuntherapie verbessern Überlebenszeit und Lebensqualität. Bei Patienten mit therapierbaren onkogenen Alterationen, d. h. onkogenen genetischen Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), der anaplastischen Lymphomkinase (ALK), des ROS Proto-Oncogene 1 (ROS‑1) und des B‑Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), ist die Alteration primär therapeutisch zu adressieren. Bei aktivierender EGFR-Mutation stehen Afatinib, Dacomitinib, Erlotinib, Gefitinib und Osimertinib; bei ALK-Translokationen Alectinib, Brigatinib, Ceretinib, Crizotinib und Lorlatinib; bei ROS1-Fusionen Crizotinib sowie bei BRAF-Mutationen Dabrafenib/Trametinib zur Verfügung. Patienten ohne onkogene Alteration sollten in Abhängigkeit der Programmed-Death-Ligand-1 (PD-L1)-Expression eine Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie erhalten (nach Bestimmung des PD-L1-Status).

Abstract

Treatment algorithms for metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) have changed dramatically. Newly identified oncogenic alterations and new targeted treatment options as well as immunotherapies increase survival and quality of life for patients. Patients with treatable oncogenic alterations, i.e. oncogenic genetic alterations in the epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase (ROS‑1) and B‑rapidly accelerated fibrosarcoma (BRAF) genes benefit from targeted treatment. For patients with activating mutations on EGFR, first-line options include afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib and osimertinib. Possible first-line treatment of patients with ALK translocations includes alectinib, brigatinib, ceretinib, crizotinib, and lorlatinib. For patients with ROS‑1 fusions crizotinib and for patients with BRAF mutations dabrafenib/trametinib are recommended. Patients without such oncogenic alterations should receive immunotherapy with checkpoint inhibitors as monotherapy or in combination with chemotherapy (after determining the programmed death ligand 1 [PD-L1] status). The PD-L1 expression is fundamental to decide the preferred first-line treatment.

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Author information

Authors and Affiliations

  1. Klinik für Innere Medizin 4, Klinikum Chemnitz gGmbH, Flemmingstraße 2, 09116, Chemnitz, Deutschland

    Jenny Leipert &  Stefan Hammerschmidt

  2. Pneumologische Praxis PD Dr. Christian Geßner, Leipzig, Deutschland

    Christian Geßner

Authors
  1. Jenny Leipert
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  2. Stefan Hammerschmidt
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  3. Christian Geßner
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Corresponding author

Correspondence to Jenny Leipert.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

J. Leipert gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Assistenzärztin, Klinik für Innere Medizin IV: Pneumologie/Intensivmedizin/Onkologie/Allergologie/Schlaf- und Beatmungsmedizin, Klinikum Chemnitz gGmbH. S. Hammerschmidt: Finanzielle Interessen: Honorare, Reisekosten und Übernachtungskosten für Vorträge, Beteiligung an Beraterveranstaltungen und Ad-Boards von: | Roche, Boehringer Ingelheim, Novartis, BMS, MSD. Aufwandsentschädigung für Weiterbildungsveranstaltungen des BDI, der MDGP. – vgl. „Referentenhonorare oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer“ bezüglich Teilnahme an Beraterveranstaltungen. Honorar für interne Schulung bei Roche. Nichtfinanzielle Interessen: Chefarzt der Klinik für Innere Medizin am Klinikum Chemnitz gGmbH. Mitgliedschaft: MDGP. C. Geßner: Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: AbbVie, Agentur Herzog, ALK, Allergopharma, AstraZeneca, Berlin-Chemie AG, Berlin Chemie, BMS, Celgene, Chiesi GmbH, Forum für medizinische Fortbildung, GSK, Leipziger Gesundheitsnetz, MSD Sharpe & Dohme GmbH, Novartis Pharma, Pfizer Pharma GmbH, Roche Pharma AG, ROGIZ GmbH, Sächsische Landesärztekammer, Säntis GmbH, Takeda Pharma GmbH, TEVA. – AbbVie, AstraZeneca, BI, BMS, Chiesi GmbH, Chugai Pharma Europe Ltd., MSD Sharpe & Dohme GmbH, Mundipharma, Novartis Pharma GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Roche Pharma AG, TEVA. Nichtfinanzielle Interessen: Selbständiger Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie, POIS Leipzig GbR, Pneumologisch/onkologisch/internistisches Studienzentrum, Leipzig.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Wissenschaftliche Leitung

C. Geßner, Leipzig

O. Karg, Gauting

H. Olschewski, Graz

S. Eisenmann, Halle (Saale)

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Welche Aussage zur Erstlinientherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms entspricht nicht den aktuellen Therapieempfehlungen?

In der Erstlinientherapie wird eine platinhaltige Chemotherapie in Kombination mit einem Checkpointinhibitor empfohlen.

Vor Beginn der Erstlinientherapie ist eine Testung der Expression von PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) des Tumors zu empfehlen.

Die Kombinationstherapie aus Zytostatika und Checkpointinhibitor ist sowohl bei plattenepithelialer Differenzierung als auch beim Adenokarzinom empfohlen.

Das Ausmaß der PD-L1-Expression hat auf die Therapieentscheidung keinen Einfluss.

Vor Beginn einer Erstlinientherapie mit einer platinhaltigen Chemotherapie in Kombination mit einem Checkpointinhibitor ist eine Untersuchung auf onkogene Alterationen empfohlen.

Welche der folgenden Aussagen zur Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) im Rahmen der Erstlinientherapie entspricht nicht den aktuellen Empfehlungen?

Für Patienten mit einem metastasierten squamösen NSCLC ist die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Chemotherapie (platinbasierte Chemotherapie in Kombination mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel) der neue empfohlene Standard.

Für das metastasierte nichtsquamöse NSCLC wird eine Kombination aus Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Carbo- oder Cisplatin als Erstlinientherapie empfohlen.

Für das metastasierte nichtsquamöse NSCLC gilt eine Kombination aus Atezolizumab mit Bevacizumab und Carboplatin sowie Paclitaxel als eine empfohlene Therapie.

Eine Kombinationstherapie aus Zytostatika und Checkpointinhibitor wird in der Erstlinientherapie auch bei fehlender Expression von PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) empfohlen.

Die Wahl des Checkpointinhibitors ist in der Erstlinientherapie frei, wobei die Substanzen Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab und Durvalumab zur Verfügung stehen.

Ein 67-jähriger Patient hat ein ALK-positives (anaplastische Lymphomkinase) nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom. Bei Diagnosestellung wurden Hirnmetastasen festgestellt. Was ist hier am Ehesten zur Erstlinientherapie zu empfehlen?

Alectinib

Platindoublette mit Checkpointinhibitor

Crizotinib

Osimertinib

Trametinib

Bei einer 69-jährigen Patientin mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und Knochenmetastasen wurde eine Expression von PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) von 65 % nachgewiesen. Welche Erstlinientherapie ist hier am ehesten zu empfehlen?

Pembrolizumab + Pemetrexed + Platin

Pemetrexed + Atezolizumab

Monotherapoe mit Docetaxel

Monotherapie mit Pembrolizumab

Erlotinib + Docetaxel

Welche Aussage zur medikamentösen Therapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) trifft zu?

Die Entscheidung für eine Erstlinientherapie beim NSCLC ist unabhängig von Informationen über das Vorliegen der onkogenen Treiberalterationen (EGFR, ALK, ROS‑1, BRAF) und von der Expression von PD-L1 (Programmed Death Ligand 1).

Liegt eine onkogene Alteration vor, soll die Erstlinientherapie anhand der immunhistochemischen PD-L1-Expression stratifiziert werden.

Zweit‑, Dritt- und weitere Folgetherapien kommen selten zum Einsatz.

Für Patienten mit einem metastasierten NSCLC mit einer hohen PD-L1-Expression (≥50 %) ist eine Kombinationstherapie mit Pembrolizumab empfohlen.

Liegen keine Daten zu onkogenen Treiberalterationen oder zur PD-L1-Expression vor, kommt als Standardtherapie die alleinige Chemotherapie in Frage.

Worin besteht die Bedeutung von onkogenen Treiberalterationen beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC)?

a. Onkogene Treiberalterationen haben ihre Bedeutung vor allem in der zweiten Therapielinie, dem Versagen einer Monotherapie mit einem Checkpointinhibitor oder einer Kombinationstherapie aus Checkpointinhibitor und Chemotherapie.

Bei NSCLC mit onkogenen Treiberalterationen ist eine Kombination aus einer gegen den Treiber gerichteten Therapie und einer Chemotherapie am wirksamsten und sollte eingesetzt werden.

Wenn eine behandelbare onkogene Treiberalteration nachgewiesen wurde, dann sollte diese im Allgemeinen auch primär behandelt werden.

Nach onkogenen Treiberalterationen muss nach dem Versagen jeder Therapielinie neu gesucht werden, dazu sollte immer eine Rebiopsie angestrebt werden.

Nach onkogenen Treiberalterationen muss gesucht werden, wenn ein NSCLC immunhistochemisch für PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) negativ ist.

Welcher der folgenden Biomarker kann auf die Therapierbarkeit mit einem Tyrosinkinaseinhibitor hinweisen?

C‑MET-Mutationen

RET-Mutationen

KRAS-Mutationen

NTRK-Alteration

BRAF-Mutation

Bei einem 43-jährigen Patienten (ECOG 0, Eastern Cooperative Oncology Group) mit einem pulmonal und hepatisch metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (M1c PUL, HEP) liegt mit einer Deletion 19 eine aktivierende Mutation am epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor(EGFR)-Gen vor. Er wird seit 16 Monaten mit einem Erstgenerationen-EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (EGFR-TKI) behandelt. Weil an verschiedenen Manifestationen eindeutig Progress nachwiesen werden konnte, war eine Blutuntersuchung auf die Resistenzmutation T790M erfolgt und positiv ausgefallen. Wie verfahren Sie in der Behandlung weiter?

Nachdem eine Resistenzmutation vorliegt, ist eine weitere Therapie mit einem EGFR-TKI nicht weiter sinnvoll. Es sollte auf eine Chemotherapie gewechselt werden.

Die T790M stellt eine wichtige Resistenzmutation dar. Die Therapie mit einem EGFR-TKI ist nicht weiter sinnvoll. Die Resistenz sollte durch eine Kombination aus Chemotherapie, antiangiogenetischer Therapie und einen Checkpointinhibitor, gemäß dem Protokoll der Studie IMPower 150, überwunden werden.

Die T790M stellt eine wichtige Resistenzmutation dar. Diese Resistenz sollte durch die Hinzunahme einer Chemotherapie zum EGFR-TKI überwunden werden.

Die T790M stellt eine wichtige Resistenzmutation dar. Diese Resistenz sollte durch einen Wechsel auf den EGFR-TKI Osimertinib überwunden werden.

Die T790M stellt eine wichtige Resistenzmutation dar. Diese Resistenz sollte durch die Hinzunahme von Bevacizumab zum EGFR-TKI überwunden werden.

Welche Schlussfolgerung sollten Sie ziehen, wenn in der Biopsie eines metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms eine hohe Expression von PD-L1 (Programmed Death Ligand 1, über 90 %) und eine ALK-Translokation (anaplastische Lymphomkinase) gleichzeitig nachgewiesen wurden?

Es handelt es sich beim Nachweis der ALK-Translokation sehr wahrscheinlich um eine Fehlbestimmung, was bei hoher PD-L1-Expression aus methodischen Gründen immer wieder auftreten kann.

Es liegt der günstige Fall vor, in dem eine Immuntherapie mit einem ALK-Tyrosinkinaseinhibitor (ALK-TKI) kombiniert werden sollte.

Es sollte im Allgemeinen eine Therapie mit einem Checkpointinhibitor begonnen werden.

Es sollte im Allgemeinen eine Therapie mit Pembrolizumab begonnen werden.

Es sollte im Allgemeinen eine Therapie mit einem ALK-TKI begonnen werden.

Bei einer 72-jährigen Frau (ECOG 1 der Eastern Cooperative Oncology Group; Ex-Raucherin, 10 Packyears) wird ein metastasiertes Lungenkarzinom mit Metastasierung in Leber und Nebenniere diagnostiziert. Immunhistochemisch wird eine PD-L1-Expression (Programmed Death Ligand 1) von 80 % nachgewiesen. Molekularpathologisch können BRAF-Mutation, ALK-Translokation und ROS-1-Fusion ausgeschlossen und am Gen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) eine Mutation im Exon 21 (L858R) nachgewiesen werden. Welche Therapie wählen Sie?

Pembrolizumab als Monotherapie

EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor

Platin, Pemetrexed und Pembrolizumab

Carboplatin, Paclitaxel, Bevacizumab und Atezolizumab

Dabrafenib und Trametinib

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Leipert, J., Hammerschmidt, S. & Geßner, C. Medikamentöse Therapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Pneumologe 16, 397–409 (2019). https://doi.org/10.1007/s10405-019-00284-7

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