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Fenfluramin: serotoninerge Therapie bei Epilepsien von Kindern und Jugendlichen

Umnutzung („repurposing“) des ehemaligen Appetitzüglers
  • Ulrich StephaniEmail author
  • Irene Lehmann
  • Sarah von Spiczak
  • Tilman Polster
  • Hiltrud Muhle
Leitthema
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Zusammenfassung

Niedrige Serotonin- und Tryptophan-Konzentrationen im ZNS-Gewebe von Epilepsiepatienten weisen auf die mögliche pathophysiologische Bedeutung der serotoninergen Neurotransmission hin. Das serotoninerg wirkende Fenfluramin, ein nicht stimulierendes Amphetaminanalogon, wurde als Appetitzügler verwendet, bis es wegen schwerer kardiovaskulärer Nebenwirkungen vom Markt genommen wurde. Fenfluramin steigert präsynaptisch die Serotoninausschüttung in den synaptischen Spalt und vermindert dort auch die Wiederaufnahme. Während der Zeit der Zulassung wurden bei Epilepsiepatienten antiepileptische Wirkungen von Fenfluramin beobachtet, die aufgrund besonderer Regelungen nur in Belgien nach dem Zulassungsentzug weiterverfolgt werden konnten. Hier zeigte sich eine besonders hohe therapeutische Effektivität von niedrig dosiertem Fenfluramin bei Patienten mit Dravet-Syndrom, einer genetisch bedingten, therapieschwierigen Epilepsie. Systematische internationale multizentrische Phase 3‑Studien mit niedrigen Wirkstoffdosierungen haben diese belgischen Berichte bestätigt. In Tierversuchen (z. B. im Zebrafisch-Modell des Dravet-Syndroms) wird dieser antiepileptische Effekt von Fenfluramin ebenfalls beobachtet. Weitere Studien werden helfen, die Bedeutung von Fenfluramin in der Behandlung anderer Epilepsien und seine Sicherheit in der Langzeittherapie zu klären.

Schlüsselwörter

Therapieresistenz Pharmakotherapie Neurotransmitter Amphetamin-Analogon Dravet-Syndrom 

Fenfluramine: serotonergic treatment of epilepsy in children and adolescents

Repurposing of the former anorexigenic drug

Abstract

Low serotonin and tryptophan concentrations in the brain of patients with epilepsy indicate a possible pathophysiological importance of serotonergic neurotransmission. The serotonergic-acting fenfluramine, a nonstimulating amphetamine analogue, was licensed as an anorexigenic drug until it was withdrawn from the pharmaceutical market due to the occurrence of severe cardiovascular side effects. Fenfluramine increases the presynaptic release of serotonin into the synaptic cleft and reduces the reuptake of serotonin in the presynaptic nerve. During its use for obsessive compulsive behavior, some antiepileptic effects were observed in patients with epilepsy. Special regulations in Belgium allowed epileptologists to continue ongoing studies in epilepsy patients after worldwide withdrawal of the license. A high therapeutic effectiveness of low dose fenfluramine was shown in patients with Dravet syndrome, a genetically linked and mostly treatment-resistant form of epilepsy. Systematic international multicenter phase 3 studies with low fenfluramine dosages confirmed the reports from Belgium. Animal experiments (e.g. with the Zebra fish model of Dravet syndrome) also clearly demonstrated the antiepileptic effect of fenfluramine. Further studies will help to clarify the therapeutic value of fenfluramine in the treatment of other forms of epilepsy including the safety concerns about long-term side effects.

Keywords

Therapy resistance Pharmacotherapy Neurotransmitter Amphetamine-analogue Dravet syndrome 

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

U. Stephani hat Honorare für Vorträge und Beratungsleistungen von den Firmen Desitin Arzneimittel GmbH, Dibropharm, Shire, Viropharma, Zogenix International Ltd. erhalten. I. Lehmann sind Reisekosten im Rahmen von Studientreffen der Firmen Novartis International sowie Zogenix International Ltd. erstattet worden. S. von Spiczak hat Beratungs- und Vortragshonorare sowie Reisekostenerstattungen der Firmen Eisai GmbH, Desitin Arzneimittel GmbH und BIAL erhalten. T. Polster hat Honorare der Firmen Desitin Arzneimittel GmbH, Novartis International AG, Shire, UCB und Zogenix International Ltd. erhalten. H. Muhle hat Beratungs- und Vortragshonorare sowie Reisekostenerstattungen der Firmen Desitin Arzneimittel GmbH, Novartis Pharma GmbH, Actelion Pharmaceuticals GmbH, UCB Biopharma SPRL und Biogen erhalten.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019

Authors and Affiliations

  • Ulrich Stephani
    • 1
    • 2
    Email author
  • Irene Lehmann
    • 1
  • Sarah von Spiczak
    • 2
  • Tilman Polster
    • 3
  • Hiltrud Muhle
    • 1
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