Der Onkologe

, Volume 24, Issue 4, pp 322–328 | Cite as

Rezidiviertes oder refraktäres klassisches Hodgkin-Lymphom

Neue Therapieansätze
  • Paul J. Bröckelmann
  • Bastian von Tresckow
  • Andreas Engert
Leitthema
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Zusammenfassung

Hintergrund

Das klassische Hodgkin-Lymphom ist mit risikoadaptierter Erstlinientherapie in den meisten Fällen heilbar. Neben der Reduktion möglicher therapieassoziierter Früh- und Langzeitschädigungen stellt v. a. die Therapie von Patienten mit rezidivierter oder primär refraktärer Erkrankung (r/r HL) eine klinische Herausforderung dar.

Methoden

Dieser Übersichtsartikel fasst die aktuell verfügbaren Daten zu Sicherheit und Effektivität verschiedener Therapieansätze beim r/r HL zusammen und gibt Handlungsempfehlungen für verschiedene klinische Situationen.

Ergebnisse

Bis zu 50 % der für eine intensivierte Therapie geeigneten Patienten erreichen nach einer Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASZT) eine langfristige Remission. Mehrfach rezidivierte, refraktäre, ältere oder multimorbide Patienten hatten bis vor einigen Jahren bei größtenteils palliativen Therapieoptionen eine schlechte Prognose. Das Anti-CD30-Antikörper-Wirkstoffkonjugat Brentuximab Vedotin (BV) ermöglicht eine zielgerichtete Therapie mit hohen Ansprechraten sowie teilweise dauerhaften kompletten Remissionen und ist nach ASZT oder zwei vorangegangen Therapien für das r/r HL zugelassen. Zuletzt wurden die beiden Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab als Immuncheckpointinhibitoren auch bei Patienten mit intensiv vorbehandeltem r/r HL untersucht. Beide Substanzen zeigten bei sehr guter Verträglichkeit deutlich höhere Ansprechraten als bei anderen malignen Erkrankungen und lange Remissionen. Nivolumab und Pembrolizumab wurden daher kürzlich für das r/r HL nach vorausgegangener Therapie mit BV zugelassen. Zudem zeigten weitere zielgerichtete Substanzen wie AFM13, Everolimus, Panobinostat oder Mocetinostat sowie auch Lenalidomid oder Bendamustin Aktivität bei intensiv behandelten Patienten.

Schlüsselwörter

Brentuximab Vedotin Rezidiv Refraktär Stammzelltransplantation Anti-PD-1 

Relapsed or refractory classical Hodgkin’s lymphoma

Novel therapeutic approaches

Abstract

Background

Classical Hodgkin’s lymphoma is highly curable with risk-adapted first-line therapy. Despite a reduction of potential therapy-associated short-term and long-term toxicities, treatment of patients with relapsed or primary refractory disease (r/r HL) remains a clinical challenge.

Methods

This review summarizes the currently available data regarding safety and efficacy of different therapeutic approaches in r/r HL and provides recommendations for specific clinical situations.

Results

Up to 50% of patients eligible for intensified therapies achieve long-term remission after high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT); however, multiple relapsed, refractory, elderly or frail patients until recently had an unfavorable prognosis with mostly palliative therapy. The anti-CD30 antibody-drug conjugate brentuximab vedotin (BV) constitutes a highly effective and tolerable therapeutic option with some durable complete remissions. Accordingly, BV has been approved for r/r HL after ASCT or two prior therapies. More recently, two checkpoint inhibitors, i. e., the anti-PD1 antibodies nivolumab and pembrolizumab were also investigated in heavily pretreated r/r HL patients. Both drugs were very well tolerated and resulted in high response rates with long-lasting remission. Nivolumab and pembrolizumab were recently approved for r/r HL after prior treatment with BV. In addition, other targeted drugs, such as AFM13, everolimus, panobinostat, mocetinostat as well as agents, such as lenalidomide or bendamustine showed activity in intensively pretreated r/r HL patients.

Keywords

Brentuximab vedotin Relapse Refractory Stem cell transplantation Anti-PD-1 

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

P.J. Bröckelmann erklärt Beratertätigkeit (Takeda), Studienunterstützung (Bristol-Myers Squibb, Merck Sharpe & Dohme, Takeda), Reisekostenübernahme (Bristol-Myers Squibb, Takeda) und Vortragshonorare (Bristol-Myers Squibb). B. von Tresckow erklärt Berater- und Gutachtertätigkeiten (Merck Sharpe & Dohme, Novartis, Takeda), Honorare (Bristol-Myers Squibb, Merck Sharpe & Dohme, Novartis, Takeda), Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen (Merck Sharpe & Dohme, Novartis, Takeda) und Reisekostenübernahme (Bristol-Myers Squibb, Novartis, Takeda). A. Engert erklärt Beratertätigkeiten (Bristol-Myers Squibb, Takeda, Affimed, Amgen) und Honorare (Bristol-Myers Squibb, Takeda, Amgen).

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. 1.
    Arai S, Fanale M, DeVos S, Engert A, Illidge T, Borchmann P, Younes A, Morschhauser F, McMillan A, Horning SJ (2013) Defining a hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma 54:2531–2533CrossRefPubMedGoogle Scholar
  2. 2.
    Brockelmann PJ, Muller H, Casasnovas O, Hutchings M, von Tresckow B, Jurgens M, McCall SJ, Morschhauser F, Fuchs M, Borchmann P, Moskowitz CH, Engert A (2017) Risk factors and a prognostic score for survival after autologous stem-cell transplantation for relapsed or refractory hodgkin lymphoma. Ann Oncol 28:1352–1358CrossRefPubMedGoogle Scholar
  3. 3.
    Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, Boissevain F, Zschaber R, Muller P, Kirchner H, Lohri A, Decker S, Koch B, Hasenclever D, Goldstone AH, Diehl V (2002) Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 359:2065–2071CrossRefPubMedGoogle Scholar
  4. 4.
    Josting A, Muller H, Borchmann P, Baars JW, Metzner B, Dohner H, Aurer I, Smardova L, Fischer T, Niederwieser D, Schafer-Eckart K, Schmitz N, Sureda A, Glossmann J, Diehl V, DeJong D, Hansmann ML, Raemaekers J, Engert A (2010) Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 28:5074–5080CrossRefPubMedGoogle Scholar
  5. 5.
    Moskowitz AJ, Schoder H, Yahalom J, McCall SJ, Fox SY, Gerecitano J, Grewal R, Hamlin PA, Horwitz S, Kobos R, Kumar A, Matasar M, Noy A, Palomba ML, Perales MA, Portlock CS, Sauter C, Shukla N, Steinherz P, Straus D, Trippett T, Younes A, Zelenetz A, Moskowitz CH (2015) Pet-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory hodgkin’s lymphoma: A non-randomised, open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol 16:284–292CrossRefPubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Boll B, Goergen H, Arndt N, Meissner J, Krause SW, Schnell R, von Tresckow B, Eichenauer DA, Sasse S, Fuchs M, Behringer K, Klimm BC, Naumann R, Diehl V, Engert A, Borchmann P (2013) Relapsed hodgkin lymphoma in older patients: a comprehensive analysis from the German hodgkin study group. J Clin Oncol 31:4431–4437CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. 7.
    Puig N, Pintilie M, Seshadri T, al-Farsi K, Franke N, Keating A, Kuruvilla J, Crump M (2011) High-dose chemotherapy and auto-sct in elderly patients with hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant 46:1339–1344CrossRefPubMedGoogle Scholar
  8. 8.
    Sibon D, Morschhauser F, Resche-Rigon M, Ghez D, Dupuis J, Marcais A, Deau-Fischer B, Bouabdallah R, Sebban C, Salles G, Brice P (2016) Single or tandem autologous stem-cell transplantation for first-relapsed or refractory hodgkin lymphoma: 10-year follow-up of the prospective h96 trial by the lysa/sfgm-tc study group. Haematologica 101:474–481CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  9. 9.
    Josting A, Franklin J, May M, Koch P, Beykirch MK, Heinz J, Rudolph C, Diehl V, Engert A (2002) New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed hodgkin’s lymphoma registered in the database of the german hodgkin’s lymphoma study group. J Clin Oncol 20:221–230PubMedGoogle Scholar
  10. 10.
    Younes A, Gopal AK, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, Ramchandren R, Bartlett NL, Cheson BD, de Vos S, Forero-Torres A, Moskowitz CH, Connors JM, Engert A, Larsen EK, Kennedy DA, Sievers EL, Chen R (2012) Results of a pivotal phase ii study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 30:2183–2189CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  11. 11.
    Chen R, Gopal AK, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, Connors JM, Engert A, Larsen EK, Huebner D, Fong A, Younes A (2016) Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory hodgkin lymphoma. Blood 128:1562–1566CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  12. 12.
    Chen R, Palmer JM, Thomas SH, Tsai NC, Farol L, Nademanee A, Forman SJ, Gopal AK (2012) Brentuximab vedotin enables successful reduced-intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed or refractory hodgkin lymphoma. Blood 119:6379–6381CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  13. 13.
    Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, Natkunam Y, Redd RA, Homer H, Connelly C, Sun HH, Daadi SE, Chapuy B, de Jong D, Hoppe RT, Neuberg DS, Rodig SJ, Shipp MA (2015) Pd-l1 and pd-l2 genetic alterations define classical hodgkin lymphoma and predict outcome. Blood 126:176–176CrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Chen BJ, Chapuy B, Ouyang J, Sun HH, Roemer MG, Xu ML, Yu H, Fletcher CD, Freeman GJ, Shipp MA, Rodig SJ (2013) Pd-l1 expression is characteristic of a subset of aggressive b‑cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res 19:3462–3473CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  15. 15.
    Carey CD, Gusenleitner D, Lipschitz M, Roemer MGM, Stack EC, Gjini E, Hu X, Redd R, Freeman GJ, Neuberg D, Hodi FS, Liu XS, Shipp MA, Rodig SJ (2017) Topological analysis reveals a pd-l1 associated microenvironmental niche for reed-sternberg cells in hodgkin lymphoma. Blood 133(22):2420–2430.  https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-770719 CrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Engert A, Fanale M, Santoro A, Armand P, Ansell S, Zinzani PL, Timmerman J, Collins G, Ramchandren R, Cohen J, Boer JPD, Kuruvilla J, Savage K, Trneny M, Rodig S, Shipp M, Kato K, Sumbul A, Farsaci B, Younes A (2017) Nivolumab for relapsed/refractory classical hodgkin lymphoma after autologous transplant: full results after extended follow-up of the multicohort multicenter phase 2 checkmate 205 trial. HaematologicaGoogle Scholar
  17. 17.
    Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, Armand P, Johnson NA, Brice P, Radford J, Ribrag V, Molin D, Vassilakopoulos TP, Tomita A, von Tresckow B, Shipp MA, Zhang Y, Ricart AD, Balakumaran A, Moskowitz CH (2017) Keynote: phase ii study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 35:2125–2132CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  18. 18.
    Younes A et al (2016) Nivolumab for classical Hodgkin lymphoma after autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin failure: a prospective phase 2 multi-cohort study. Lancet Oncol 17(9):1283–1294.  https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30167-X CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  19. 19.
    Santoro A, Bredenfeld H, Devizzi L, Tesch H, Bonfante V, Viviani S, Fiedler F, Parra HS, Benoehr C, Pacini M, Bonadonna G, Diehl V (2000) Gemcitabine in the treatment of refractory hodgkin’s disease: results of a multicenter phase ii study. J Clin Oncol 18:2615–2619CrossRefPubMedGoogle Scholar
  20. 20.
    Ansell SM et al (2015) PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 372(4):311–319.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa1411087 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  21. 21.
    Armand P et al (2016) Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol 34(31):3733–3739.  https://doi.org/10.1200/JCO.2016.67.3467 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  22. 22.
    Rothe A et al (2015) A phase 1 study of the bispecific anti-CD30/CD16A antibody construct AFM13 in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 125(26):4024–4031.  https://doi.org/10.1182/blood-2014-12-614636 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  23. 23.
    Moskowitz AJ (2013) Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 31(4):456–460.  https://doi.org/10.1200/JCO.2012.45.3308 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  24. 24.
    Johnston PB et al (2010) A Phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma. Am J Hematol 85(5):320–324.  https://doi.org/10.1002/ajh.21664 PubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  25. 25.
    Gopal AK et al (2017) Phase II study of idelalisib, a selective inhibitor of PI3Kδ, for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 28(5):1057–1063.  https://doi.org/10.1093/annonc/mdx028 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  26. 26.
    Fehniger TA et al (2011) A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma Blood 118(19):5119–5125.  https://doi.org/10.1182/blood-2011-07-362475 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  27. 27.
    Younes A et al (2011) Mocetinostat for relapsed classical Hodgkin’s lymphoma: an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 12(13):1222–1228.  https://doi.org/10.1016/S1470-2045(11)70265-0 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  28. 28.
    Younes A et al (2012) Panobinostat in patients with relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma after autologous stem-cell transplantation: results of a phase II study. J Clin Oncol 30(18):2197–2203.  https://doi.org/10.1200/JCO.2011.38.1350 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  29. 29.
    Sureda A, Canals C, Arranz R, Caballero D, Ribera JM, Brune M, Passweg J, Martino R, Valcarcel D, Besalduch J, Duarte R, Leon A, Pascual MJ, Garcia-Noblejas A, Lopez Corral L, Xicoy B, Sierra J, Schmitz N (2012) Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory hodgkin’s lymphoma. Results of the hdr-allo study. Haematologica 97:310–317CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar

Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018

Authors and Affiliations

  • Paul J. Bröckelmann
    • 1
  • Bastian von Tresckow
    • 1
  • Andreas Engert
    • 1
  1. 1.Klinik I für Innere Medizin und German Hodgkin Study Group (GHSG)Uniklinik KölnKölnDeutschland

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