Relationship between interleukin-6 (IL-6) and hypothalamic-pituitary-adrenal axis hormones in rheumatoid arthritis

Zusammenfassung

Systemische Symptome werden bei rheumatoider Arthritis (RA) zumindest teilweise durch erhöhte IL-6-Spiegel vermittelt. Interleukin-6 (IL-6) stellt einen potentiellen Auslöser der menschlichen HPA-Achse dar. Wir haben kürzlich in einer Studie beobachtet, dass die 24-h-Plasma-ACTH- und -Kortisolspiegel sowie die Spiegel des freien Kortisols im Urin von nicht behandelten Patienten mit RA sich trotz der aktiven Krankheit nicht signifikant von den entsprechenden Spiegeln einer Kontrollgruppe unterschieden. Der morgendliche Peak von Plasma-ACTH- und -Kortisolspiegel wurde jedoch bei RA-Patienten früher als bei den Kontrollpersonen gemessen. Die Plasma-ACTH- und -Kortisolantwordt auf oCRH waren bei RA-Patienten und den Kontrollgruppen ähnlich. Die Plasma-IL-6-Spiegel zeigten eine verstärkte zirkadiane Variation und waren bei RA-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöht. Es wurde bei RA-Patienten eine positive zeitliche Korrelation zwischen dem II-6-Plasmaspiegel und dem ACTH-Kortisolspiegel gemessen, wobei der IL-6-Plasmaspiegel dem ACTH eine Stunde und dem Kortisol zwei Stunden vorausging. Bei derselben Patientengruppe beobachteten wir, dass Kortisol mit einer Latenzeit von fünf Stunden einen negativen Effekt auf IL-6 ausübte. Bei Patienten mit unbehandelter RA im Anfangsstudium bleibt die gesamte sekretorische Aktivität der HPA-Achse “inadequat” normal trotz eines erhöhten IL-6-Plasmaspiegels. Endogenes IL-6 stimuliert ACTH- und Kortisolsekretion. Die gemessenen inadequat normalen Kortisolspiegel sind offensichtlich nicht ausreichend, um den Entzündungsprozess befriedigend zu begrenzen. Bei Patienten mit Sjögren Syndrom war die ACTH- und Kortisolantwort auf CRH-Stimulation stark erniedrigt. Patienten mit systemischem Lupus erythermatodes zeigten während des Insulintoleranztestes eine erniedrigte Kortisolantwort im Vergleich zu Kontrollpersonen. Diese Ergebnisse zeigen eine direkte und/oder indirekte Beteiligung einer defekten HPA-Achse bei der Pathogenese von manchen pathologischen Syndromen mit Autoimmunbeteiligung.

Summary

Systemic symptoms in rheumatoid arthritis (RA) are mediated, at least in part, by elevated levels of circulating interleukin-6 (IL-6), which is a potent activator of the human hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. In a recent study, we observed that the 24 h time-integrated plasma ACTH and cortisol, as well as urinary free cortisol levels of untreated RA patients were not significantly different from control subjects, in spite of their active disease. However, an earlier morning surge of plasma ACTH and cortisol in RA patients was found. Plasma ACTH and cortisol responses to oCRH were similar between RA patients and controls. Plasma IL-6 levels showed a pronounced circadian variation and were significantly increased in the RA patients, compared to control subjects. In the RA patients, we detected a positive temporal correlation between plasma levels of IL-6 and ACTH/cortisol, with IL-6 preceding ACTH and cortisol by 1 and 2 h, respectively. In the same patients, we detected a negative effect of cortisol upon IL-6 exerted with a delay of 5 h. In patients with early untreated RA – although endogenous IL-6 stimulates the ACTH and cortisol secretion – the overall secretory activity of the HPA axis remains “inappropriately” normal despite elevated plasma IL-6 levels. The resulting “inappropriately” normal cortisol levels are apparently insufficient to satisfactorily limit the inflammation in these patients. In patients with Sjögren's syndrome the ACTH and cortisol response after CRH stimulation has been found to be blunted. On the other hand, patients suffering from systemic lupus erythematosus, when subjected to insulin tolerance testing, showed a lower cortisol response compared to healthy controls. These data indicate a direct and/or indirect involvement of a defective HPA axis in the pathogenesis of certain autoimmune-related pathologic entities.