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Zeitschrift für Rheumatologie

, Volume 77, Issue 9, pp 766–768 | Cite as

Neue molekulare Mechanismen in der Pathophysiologie rheumatologischer Erkrankungen

  • J. H. W. DistlerEmail author
Einführung zum Thema
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New molecular mechanisms in the pathophysiology of rheumatic diseases

Als Rheumatologen erleben wir derzeit eine aufregende und spannende Zeit. Unser Feld hat sich in den letzten Jahren in vielen Bereichen entscheidend weiterentwickelt mit zentralen neuen Erkenntnissen zur Pathophysiologie rheumatischer Erkrankungen, neuen diagnostischen Möglichkeiten und einer Vielzahl neuer Therapiestrategien. In dieser Einführung sollen allgemeine Entwicklungen und Erkenntnisse aufgezeigt werden, die dann in den weiteren Beiträgen im jeweiligen krankheitsspezifischen Kontext vertieft werden.

Technische Innovationen

Eine wesentliche Grundlage für die neuen Erkenntnisse war die Einführung technischer Neuerungen in den Laboralltag, die die Bearbeitung neuer Fragestellungen ermöglichten. Hier sind neben neuen bildgebenden Verfahren wie beispielsweise der Lichtblattmikroskopie (Light-Sheet-Mikroskopie) und der Stimulated-Emission-Depletion(STED)-Mikroskopie v. a. OMICs-basierte Verfahren wie die Einzelzellsequenzierung oder die Massenzytometrie zu nennen. Neue mikroskopische Verfahren wie die Lichtblattmikroskopie erlauben die hochauflösende Darstellung der untersuchten Antigene im dreidimensionalen Gewebekontext. Die STED-Mikroskopie verschiebt die Auflösung in einen Bereich, der den Nachweis direkter Interaktionen zwischen einzelnen Zielmolekülen erlaubt. Die Einzelzellsequenzierung erlaubt über die detaillierte Analyse des Transkriptoms einzelner Zellen die Definition neuer Unterpopulationen innerhalb vordefinierter Zellreihen. Die Massenzytometrie kann unter Verwendung von Antikörpern, die mit seltenen Metallisotopen gekoppelt sind, über 50 Marker/Antigene simultan detektieren. Das Verfahren findet seit Kurzen nicht nur bei Einzelzellsuspensionen Anwendung („single cell CyTOF“), sondern kann auch für den Nachweis multipler Antigene direkt im Gewebe angewendet werden („tissue CyTOF“). Das „tissue CyTOF“ ermöglicht damit eine hochauflösende, detaillierte Charakterisierung einzelner Zellen direkt im lokalen Mikroenvironment.

Neue Modellsysteme

Für viele rheumatologische Erkrankungen stehen uns mittlerweile verschiedene Tiermodelle zur Verfügung. Wie bei allen komplexen, polygenen Erkrankungen bilden diese Tiermodelle nicht die Krankheit als Ganzes ab, sondern stellen in einem reduktionistischen Ansatz einige zentrale Aspekte akzentuiert nach. Auch wenn diese Mausmodelle wichtige Einblicke liefern, so haben sie dennoch einen entscheidenden Nachteil: Sie können den Unterschieden zwischen dem murinen und dem humanen Immunsystem nicht Rechnung tragen und somit die Besonderheiten der Immunpathogenese rheumatischer Erkrankungen nur partiell abbilden. Aus diesem Grund kommen zunehmend komplexe humane Organoidkulturen sowie humanisierte Mausmodelle zum Einsatz. Bei den Organoidmodellen werden entweder durch sukzessive Besiedelung spezieller „Organmatrices“ mit ausdifferenzierten Zellen oder durch Differenzierung multipotenter Stammzellen unter speziellen Zellkulturbedingungen organartige (organoide) humane Testsysteme erstellt.

Die allgemeine Grundlage der humanisierten Mausmodelle ist die Rekonstitution immundefizienter Mausstämme mit humanen Immunzellen. Dabei können einzelne Zelltypen oder auch embryonale Stammzellen, oft aus dem Nabelschnurblut, transplantiert werden. Weiterhin kann Zielgewebe von Patienten oder Kontrollprobanden transplantiert werden, um den Einfluss des humanisierten Immunsystems direkt auf das krankheitsrelevante Zielgewebe zu untersuchen. Auch wenn gerade die humanisierten Mausmodelle oft aufwendig sind, so können sie wichtige zusätzliche Einsichten in Bezug auf die Interaktion von Immunzellen mit dem Zielgewebe liefern.

Neue krankheitsrelevante Zellpopulationen

Ein weiterer wichtiger Fortschritt ist die Identifikation neuer, krankheitsrelevanter Zellpopulationen und ihre Charakterisierung. Hier sind v. a. Innate-Lymphoid-Zellen (ILC) und γδ-T-Zellen zu nennen. ILC sind eine Gruppe von angeborenen („innate“) Immunzellen, die durch die Abwesenheit klassischer Lineage-Marker gekennzeichnet sind. ILCs werden grob in 3 Subpopulationen – ILC1, ILC2 und ILC3 – eingeteilt, die jeweils unterschiedliche Transkriptionsfaktoren und Zytokine exprimieren und entsprechend unterschiedliche Funktionen ausüben [1]. Für rheumatische Erkrankungen lässt sich vereinfacht zusammenfassen, dass ILC2 antientzündliche, profibrotische Effekte haben, während die anderen Subtypen eher Entzündungsreaktionen über unterschiedliche Mechanismen anschieben [2, 3, 4]. Wie ILCs akkumulieren γδ-T-Zellen v. a. an Grenzflächen wie Schleimhäuten, lassen sich aber auch in der Zirkulation und in anderen Geweben nachweisen. Diese Zellen scheinen eine wichtige Rolle in der Erkennung von Lipidantigenen zu spielen und können Interleukin-17 produzieren [5].

Neue Interaktionspartner – das Mikrobiom

In den letzten Jahren rückte das Mikrobiom als Quelle immunmodulatorischer Mediatoren zunehmen in den Fokus der Aufmerksamkeit. Änderungen in der Zusammensetzung des Mikrobioms wurden auch für verschiedene rheumatologische Erkrankungen berichtet und könnten über Änderung der Barrierefunktion zur Ausbreitung und Chronifizierung rheumatischer Erkrankungen beitragen [6]. Es wird auch interessant sein zu verstehen, wie sich unsere aktuellen Therapien auf die Zusammensetzung des Mikrobioms auswirken.

Neue zelluläre Mechanismen

Dazu rückten neue zelluläre Mechanismen in den Fokus des Interesses. Beispielhaft können hier Autophagie und NETose genannt werden. Autophagie reguliert die Degradation zellulärer Bestandteile zum anschließenden Recycling [7]. Dieser Mechanismus wird v. a. bei Nährstoffmangel oder bei zellulärem Stress relevant, um Apoptose zu vermeiden. Die Autophagiemaschinerie spielt jedoch auch bei anderen Prozessen, wie z. B. der Sekretion atypischer Proteine, eine Rolle. Die Regulation der Autophagie scheint bei verschiedenen rheumatologischen Erkrankungen gestört zu sein und über veränderte Apoptoserate und gestörte Sekretion von Zytokinen an der Pathogenese dieser Erkrankungen beteiligt zu sein [8, 9, 10, 11].

NETose beschreibt die Bildung von sog. „neutrophil extracellular traps“ (NETs). Neutrophile Granulozyten stoßen dabei ihr Chromatin aus, das extrazellulär charakteristische Netzstrukturen bildet [12]. Diese NETs konzentrieren die gleichzeitig ausgestoßenen Enzyme und Botenstoffe lokal und verhindern dabei möglicherweise eine unkontrollierte Schädigung des umliegenden Gewebes. In sterilen Entzündungsprozessen wie der Gicht scheinen diese NETs auch eine wichtige Funktion als Auffangstruktur zur Deaktivierung proinflammatorischer Zytokine zu haben [13].

Neue wissenschaftliche Schwerpunkte

In der rheumatologischen Forschung haben sich neue Schwerpunkte etabliert, die wichtige Erkenntnisse zur Pathophysiologie rheumatologischer Erkrankungen liefern und neue therapeutische Optionen eröffnen könnten.

So liegt der Forschungsfokus zunehmend auf der Auflösung von chronischen Entzündungsreaktionen: Warum können endogene Rückkopplungsmechanismen die Entzündungsreaktion bei rheumatologischen Erkrankungen nicht ausreichend eindämmen? Wie können diese endogenen Regulationsmechanismen therapeutisch reaktiviert werden?

Ein weiterer, zunehmend in den Fokus rückender Schwerpunkt ist die Epigenetik. Die Epigenetik widmet sich vererbbaren Veränderungen des Phänotyps, die nicht auf einer Änderung der Nukleotidsequenz beruhen, sondern durch potenziell reversible Modifikationen der Histone oder der DNA bedingt sind [14]. Diese epigenetischen Modifikationen ermöglichen die Etablierung eines relativ stabilen Phänotyps auch nach Entfernung des initialen Triggers. Ein klassisches Beispiel hierfür ist der persistierend aktivierte Phänotyp von Fibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder systemischer Sklerose auch nach mehreren Passagen in Kultur außerhalb des speziellen Gewebemilieus [15].

Die Implikationen dieser Neuerungen für die einzelnen Erkrankungen sollen in den folgenden Beiträgen am Beispiel der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasisarthritis, der Spondyloarthritiden und des systemischen Lupus erythematodes eingehender vorgestellt werden.

Prof. Dr. J. Distler

Notes

Interessenkonflikt

J.H.W. Distler gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018

Authors and Affiliations

  1. 1.Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und ImmunologieFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) und Universitätsklinik ErlangenErlangenDeutschland

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