Der Ophthalmologe

, Volume 109, Issue 2, pp 121–128 | Cite as

Gentherapie bei Netzhautdystrophien

  • P. Charbel Issa
  • M. Groppe
  • R.E. MacLaren
Leitthema
First Online:

Zusammenfassung

Genetische Mutationen sind die Ursache erblicher Netzhautdystrophien. Deshalb erscheint ein gentherapeutischer Ansatz logisch zu sein, entweder um defekte Gene zu ersetzen oder deren Expression zu reduzieren. Erste klinische „proof-of-principle-Studien“ bei Patienten mit Leber’scher kongenitaler Amaurose zeigten, dass die retinale Gentherapie sicher und potenziell wirksam ist, zumindest bei speziellen Erkrankungsformen. Im Gegensatz zu einer pharmakologischen Behandlung kann die Gentherapie lokal auf bestimmte Zellpopulationen begrenzt werden und stellt eine potenziell definitive Therapie dar. Neben einer solchen spezifischen Gentherapie werden Strategien entwickelt, um das Einsatzgebiet der retinalen Gentherapie zu erweitern. Diese Strategien umfassen die dauerhafte Exprimierung neuroprotektiver Substanzen oder photosensitiver Moleküle (sog. Optogenetik). In dieser Übersicht werden Strategien der retinalen Gentherapie vorgestellt und deren mögliche Einsatzbereiche und Probleme besprochen.

Schlüsselwörter

Retinale Gentherapie Nichtvirale Gentherapie Retinale Degeneration Retinale Dystrophie Netzhautdystrophie 

Glossar

Gentransfer

Vorgang des Einbringens von Genen in Zellen

Transduktion

Übertragung von Genen in eine Zelle mittels Viren

Transfektion

Einbringen von Fremd-DNA in eukaryotische Zellen

Transgen

Gen, das bei der Gentherapie übertragen wird

Vektor

Transportvehikel zur Übertragung von Nukleinsäure (z. B. DNA)

Gene therapy for retinal dystrophies

Abstract

Genetic mutations are the cause of inherited retinal dystrophies. The underlying genetic basis of these diseases suggests that a gene therapy approach is logical either to replace or reduce the expression of defective genes. The first proof-of-concept clinical studies in patients with Leber’s congenital amaurosis have suggested that retinal gene therapy is safe and potentially effective, at least for specific disease entities. In contrast to pharmacological treatment gene therapy has the advantage of being able to express a protein within specific cell populations and is a potentially definitive therapy. Besides replacing deficient genes in inherited diseases, additional strategies that might broaden the application of retinal gene therapy are also being developed. These include the permanent expression of neuroprotective substances or photosensitive molecules (so-called optogenetics). This overview discusses the current clinical strategies and potential problems of retinal gene therapy.

Keywords

Retinal gene therapy Non-viral gene therapy Retinal degeneration Retinal dystrophy 
This is a preview of subscription content, log in to check access.

Notes

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

  1. 1.
    Allocca M, Doria M, Petrillo M et al (2008) Serotype-dependent packaging of large genes in adeno-associated viral vectors results in effective gene delivery in mice. J Clin Invest 118:1955–1964PubMedCrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS et al (2008) Effect of gene therapy on visual function in Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med 358:2231–2239PubMedCrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Berger W, Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J (2010) The molecular basis of human retinal and vitreoretinal diseases. Prog Retin Eye Res 29:335–375PubMedCrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Bolz H (2005) Die Genetik der retinalen Dystrophien – ein Überblick. Ophthalmologe 102:661–673PubMedCrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Buch PK, Bainbridge JW, Ali RR (2008) AAV-mediated gene therapy for retinal disorders: from mouse to man. Gene Ther 15:849–857PubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Buch PK, Maclaren RE, Ali RR (2007) Neuroprotective gene therapy for the treatment of inherited retinal degeneration. Curr Gene Ther 7:434–445PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Busskamp V, Roska B (2011) Optogenetic approaches to restoring visual function in retinitis pigmentosa. Curr Opin Neurobiol 21:942–946PubMedCrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Charbel Issa P, Maclaren RE (2012) Non-viral retinal gene-therapy: a review. Clin Experiment Ophthalmol 40:39–47CrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Charbel Issa P, Tröger E, Finger R et al (2010) Structur-function correlation of the human central retina. PLoS One 5:e12864CrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Cideciyan AV, Aleman TS, Boye SL et al (2008) Human gene therapy for RPE65 isomerase deficiency activates the retinoid cycle of vision but with slow rod kinetics. Proc Natl Acad Sci U S A 105:15112–15117PubMedCrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Cideciyan AV, Hauswirth WW, Aleman TS et al (2009) Human RPE65 gene therapy for Leber congenital amaurosis: persistence of early visual improvements and safety at 1 year. Hum Gene Ther 20:999–1004PubMedCrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Cideciyan AV, Hauswirth WW, Aleman TS et al (2009) Vision 1 year after gene therapy for Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med 361:725–727PubMedCrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Deutsche Forschungsgemeinschaft (2006) Entwicklung der Gentherapie. Stellungnahme der Senatskommission für Grundsatzfragen der Genforschung. Mitteilung 5. Wiley-VCHGoogle Scholar
  14. 14.
    Frigg R, Wenzel A, Grimm C et al (2005) Überlebensfaktoren in der Therapie erblicher Netzhautdegenerationen. Ophthalmologe 102:757–763PubMedCrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Hauswirth WW, Aleman TS, Kaushal S et al (2008) Treatment of Leber congenital amaurosis due to RPE65 mutations by ocular subretinal injection of adeno-associated virus gene vector: short-term results of a phase I trial. Hum Gene Ther 19:979–990PubMedCrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Hirsch ML, Agbandje-Mckenna M, Samulski RJ (2010) Little vector, big gene transduction: fragmented genome reassembly of adeno-associated virus. Mol Ther 18:6–8PubMedCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Jacobson SG, Cideciyan AV, Ratnakaram R et al (2011) Gene therapy for Leber congenital amaurosis caused by RPE65 mutations: safety and efficacy in 15 children and adults followed up to 3 years. Arch Ophthalmol, doi:10.1001/archophthalmol.2011.298Google Scholar
  18. 18.
    Lorenz B, Preising M, Stieger K (2010) Retinal blinding disorders and gene therapy– molecular and clinical aspects. Curr Gene Ther 10:350–370PubMedGoogle Scholar
  19. 19.
    Maclaren RE (2009) An analysis of retinal gene therapy clinical trials. Curr Opin Mol Ther 11:540–546PubMedGoogle Scholar
  20. 20.
    Maguire AM, High KA, Auricchio A et al (2009) Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber’s congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 374:1597–1605PubMedCrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA et al (2008) Safety and efficacy of gene transfer for Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med 358:2240–2248PubMedCrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Neidhardt J, Wycisk K, Klöckener-Gruissem B (2005) Virale und nichtvirale Gentherapieansätze zur Behandlung von Netzhauterkrankungen. Ophthalmologe 102:764–771PubMedCrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Park TK, Wu Z, Kjellstrom S et al (2009) Intravitreal delivery of AAV8 retinoschisin results in cell type-specific gene expression and retinal rescue in the Rs1-KO mouse. Gene Ther 16:916–926PubMedCrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Peden MC, Min J, Meyers C et al (2011) Ab-externo AAV-mediated gene delivery to the suprachoroidal space using a 250 micron flexible microcatheter. PLoS One 6:e17140PubMedCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Poloschek CM, Jägle H (2012) Pharmakologische Ansätze in der Therapie erblicher Netzhautdegenerationen. Ophthalmologe (im Druck)Google Scholar
  26. 26.
    Schlichtenbrede FC, Sarra GM, Ali RR et al (2002) Fortschritte in der somatischen Gentherapie von Netzhautdegenerationen am Tiermodell. Ophthalmologe 99:259–265PubMedCrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    Schüle S, Renner M, Longhurst S et al (2010) Regulatory requirements for clinical trial and marketing authorisation application for gene therapy medicinal products. Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 53:30–37CrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Schüssler-Lenz M, Schneider CK (2010) Klinische Prüfung mit Arzneimitteln für Neuartige Therapien. Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 53:68–74CrossRefGoogle Scholar
  29. 29.
    Schwerdtfeger WK (2005) Verordnung über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung an Menschen (GCP-Verordnung). Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 48:147–154CrossRefGoogle Scholar
  30. 30.
    Simonelli F, Maguire AM, Testa F et al (2010) Gene therapy for Leber’s congenital amaurosis is safe and effective through 1.5 years after vector administration. Mol Ther 18:643–650PubMedCrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag 2012

Authors and Affiliations

  • P. Charbel Issa
    • 1
    • 2
  • M. Groppe
    • 1
  • R.E. MacLaren
    • 1
    • 3
  1. 1.Oxford Eye Hospital and Nuffield Laboratory of OphthalmologyUniversity of OxfordOxfordGroßbritannien
  2. 2.Universitäts-Augenklinik BonnBonnDeutschland
  3. 3.Moorfields Eye Hospital NIHR Biomedical Research CentreLondonGroßbritannien

Personalised recommendations