Der Ophthalmologe

, Volume 107, Issue 9, pp 837–842 | Cite as

Narbenbildung nach Hornhautvernetzung beim Keratokonus

  • F. Raiskup
  • A. Kißner
  • A. Hoyer
  • E. Spörl
  • L.E. Pillunat
Originalien

Zusammenfassung

Hintergrund

Retrospektiv wurde die Entwicklung stromaler Narben nach Hornhautvernetzung (CXL) beim Keratokonus beurteilt.

Patienten und Methoden

Ausgewertet und für 1 Jahr nachbeobachtet wurden 163 mit CXL behandelte Augen von 127 Patienten mit Stadium 1–3 eines Keratokonus nach Krumeich-Klassifikation. Zur ersten und allen folgenden Untersuchungen wurden unkorrigierter und bestkorrigierter Visus, Spaltlampenuntersuchung, Hornhauttopographie und Hornhautdicke erfasst.

Ergebnisse

Ein Jahr nach CXL gab es bei 149 Augen (91,4%) von 114 Patienten klare Hornhautbefunde ohne stromale Narbe (Kontrollgruppe) und bei 13 Patienten klinisch signifikante stromale Narben (Narbengruppe). Präoperativ lagen die mittleren K-Werte am Apex in der Kontrollgruppe bei 62,1±13,8 dpt und in der Narbengruppe bei 71,1±13,2 dpt (p=0,02). Der Mittelwert der Hornhautdicke betrug präoperativ 478,1±52,4 μm in der Kontrollgruppe und 420,0±33,9 μm in der Narbengruppe (p<0,001). Unkorrigierter und bestkorrigierter Visus waren präoperativ in beiden Gruppen ähnlich (p=0,59 bzw. p=0,75), verbesserten sich postoperativ in der Kontrollgruppe (p=0,023 bzw. p=0,001), verminderten sich jedoch in der Narbengruppe (p=0,012 bzw. p=0,004).

Schlussfolgerung

K-Werte und Hornhautdicke können u. a. als Risikofaktoren für die Bildung stromaler Narben nach CXL angesehen werden. Ein fortgeschrittener Keratokonus scheint mit einem höheren Risiko der Entwicklung stromaler Hornhautnarben aufgrund verminderter Hornhautdicke, hoher Hornhautkrümmung und intrinsischer Gewebeeigenschaften assoziiert zu sein.

Schlüsselwörter

Hornhaut Keratokonus Keratektasie Hornhautvernetzung Hornhautnarbe 

Corneal scar development after cross-linking in keratoconus

Abstract

Background

Corneal scar development after riboflavin-UVA-induced corneal collagen cross-linking (CXL) was retrospectively evaluated.

Patients and methods

A total of 163 CXL-treated eyes in 127 patients with stage 1–3 keratoconus according to Krumeich’s classification were included in this retrospective analysis. The follow-up period was 1 year. At the first and at all follow-up examinations uncorrected visual acuity (UCVA), best corrected visual acuity (BCVA), biomicroscopic findings, corneal topography and corneal thickness were recorded.

Results

At 1 year following CXL, 149 eyes (91.4%) of 114 patients had a clear cornea without corneal scar (control group), while 14 eyes (8.6%) of 13 patients developed clinically significant corneal scar (scar group). Preoperatively, the mean K value of the apex was 62.1 ± 13.8 D in the control group and 71.1 ± 13.2 D in the scar group (P=.02). The mean value of corneal thickness before the procedure was 478.1 ± 52.4 μm in the control group and 420.0 ± 33.9 μm in the scar group (P=.001). The UCVA and BCVA, which were preoperatively similar between groups (P=.59, P=.75 respectively), were postoperatively improved in the control group (P=.023, P=.001 respectively), but reduced in the scar group (P=.012, P=.004 respectively).

Conclusion

K-values and corneal thickness could be considered as predictive factors for the possible development of corneal scarring after riboflavin-UVA-induced CXL. Advanced keratoconus appears to be associated with a higher risk of corneal scar development due to lower corneal thickness, greater curvature and intrinsic tissue characteristics.

Keywords

Cornea Keratoconus Keratectasia Corneal cross-linking Corneal scarring 

Die Hornhautvernetzung oder Kollagen-Quervernetzung („collagen cross-linking“, CXL) mit Riboflavin und UVA-Licht, welches zur Verfestigung der Hornhaut führt, wird bereits seit vielen Jahren als neue Behandlungsmethode eines fortschreitenden Keratokonus angesehen [11]. Trotz bisher fehlender Zulassung als evidenzbasiertes Therapieverfahren des Keratokonus konnten Ergebnisse vorangegangener prospektiver, randomisierter Studien signifikante Veränderungen der biomechanischen Eigenschaften der Hornhaut zeigen [14]. Bisher stellt diese Methode den einzigen ätiopathogenetischen Ansatz dar, der die korneale Ektasie verzögern oder gar aufhalten und damit auch die Wahrscheinlichkeit einer notwendigen Keratoplastik reduzieren kann. Die neuesten Studien unter Verwendung konfokaler Mikroskopie in vivo zeigten nach der Behandlung frühe und im Verlauf auch späte Veränderungen der kornealen Mikrostruktur im Sinne von vermehrtem Anteil vernetzten Kollagens, Neubildung besser strukturierten Kollagens sowie neuen lamellären Querverbindungen [10].

Seit 1998 konnten an der Universitäts-Augenklinik der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus, Dresden, über 500 Augen von Patienten mit fortschreitendem Keratokonus mittels CXL behandelt werden. Die entsprechenden Langzeitergebnisse von 241 Augen wurden 2008 veröffentlicht [11]. Irreversible Nebenwirkungen wie Endothelschädigung oder Kataraktbildung traten nicht auf. Dennoch gab es einige Patienten, bei denen trotz postoperativ stabilen oder sogar niedrigeren K-Werten im Vergleich zum präoperativen Status eine Verminderung des unkorrigierten und bestkorrigierten Visus beobachtet wurde, was auf die Bildung von persistierender stromaler Trübung – Narbe – zurückzuführen war (Abb. 1, Abb. 2). Diese Untergruppe von Augen mit sonst stabilen Befunden ein Jahr nach CXL wurde einer genaueren Auswertung zugeführt.

Abb. 1

Narbe der Hornhaut nach Hornhautvernetzung (CXL)

Abb. 2

Narbe der Hornhaut in tieferen Schichten des Stromas

Patienten und Methoden

In die vorliegende Studie (EK 310 499) wurden nach Genehmigung durch die Ethikkommission Patienten mit fortschreitendem Keratokonus und einer Hornhautdicke von mindestens 400 µm (mit Epithel) eingeschlossen. Als Progressionszeichen wurde die Zunahme des maximalen K-Werts der Hornhauttopographie sowie die Verminderung der Hornhautdicke mit oder ohne Reduktion von unkorrigiertem und bestkorrigiertem Visus definiert. Alle Patienten wurden über die Art der Behandlung aufgeklärt und erklärten ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie.

Behandlung

Die Behandlung erfolgte ambulant in unserer Klinik. Nach Tropfbetäubung mit Proxymetacainhydrochlorid 0,5% Augentropfen wurde das zentrale Epithel in einem Durchmesser von 9 mm entfernt. Zur Bestrahlung wurde UVA-Licht einer Wellenlänge von 370 nm verwendet, was dem Absorptionsmaximum von Riboflavin entspricht. Die Vorbehandlung mit Riboflavin in 0,1%iger Lösung, welches als Photosensibilisator wirkte, wurde 30 min vor Bestrahlung begonnen, um eine ausreichende Aufsättigung des Stromas zu erzielen. Die Riboflavinpenetration durch die Hornhaut war erreicht, sobald mittels Spaltlampenuntersuchung ein gelbes Leuchten in der Vorderkammer zu erkennen war. Im Anschluss wurde die zentrale Hornhaut auf einem Durchmesser von 8 mm mit UVA-Licht (370 nm, 3 mW/cm2, UV-Bestrahlungsgerät UV-X der Fa. Peschke, Nürnberg) bestrahlt. Während der Bestrahlung wurde die Applikation der Riboflavinlösung in 3-minütigen Abständen beibehalten, um die notwendige Konzentration im Hornhautstroma aufrechtzuerhalten und eine Austrockung zu verhindern.

Nachbehandlung

Zur postoperativen Therapie wurde antibiotische Augensalbe sowie Vitamin-A-Augensalbe und systemische Analgesie eingesetzt. Erst nach vollständigem Epithelschluss wurde die lokale Salbentherapie abgesetzt und für die folgenden 3 Wochen Tränenersatzmittel und topische Steroidtherapie (AT Dexa EDO®, Fa. Mann, Berlin, 3-mal/Tag) verordnet.

Nachuntersuchungen

Tägliche Nachuntersuchungen erfolgten bis zur kompletten Reepithelialisierung und danach 1, 6 und 12 Monate postoperativ, wobei Refraktion, unkorrigierter und bestkorrigierter Visus mit Brille oder Kontaktlinsen, Hornhauttopographie (Technomed C-Scan, Fa. Technomed, Baesweiler, und Keratograph 3, Fa. Oculus, Wetzlar), Spaltlampenuntersuchung und Hornhautdicke (Corneo-Gage™ Plus, Fa. Sonogage, Cleveland, USA) erfasst wurden.

Auswertung

Um den Vernetzungseffekt zu quantifizieren, wurden der maximale K-Wert am Apex sowie die minimalen und maximalen K-Werte in der 3-mm-Zone der Hornhauttopographie ermittelt. Durch Subtraktion der einzelnen Werte ließ sich die jeweilige Veränderung im Vergleich zu den Vorbefunden feststellen. Die statistische Auswertung erfolgte mittels ANOVA durch Statistical-Package-for-the-Social-Sciences-Software, Version 15 (SPSS GmbH Software, München).

Ergebnisse

In die Auswertung eingeschlossen wurden 163 Augen von 127 Patienten in einem mittleren Lebensalter von 31,5±8,6(SD) Jahren mit Stadium 1–3 eines Keratokonus nach Krumeich-Klassifikation. Alle Augen hatten vor Behandlungsbeginn klare Hornhäute, einige mit präoperativen Vogt-Linien verschiedener Ausprägung und Anzahl. Transparente Hornhautbefunde lagen bei 149 Augen von 114 Patienten auch nach CXL vor, diese Augen dienten als Kontrollgruppe. Bei 14 Augen von 13 Patienten entwickelten sich postoperativ stromale Narben in den subepithelialen und tieferen stromalen Schichten, sie wurden der Narbengruppe zugeordnet. Jeder Patient wurde letztmalig ein Jahr nach CXL untersucht. Aus unserer klinischen Erfahrung wissen wir, dass stabile postoperative Ergebnisse mit vollständiger Regredienz der subepithelialen Trübungen (Haze) nach etwa 6–8 Monaten zu erwarten sind.

Das Durchschnittsalter betrug 30,2±9,2 Jahre in der Kontrollgruppe und 32,1±8,4 Jahre in der Narbengruppe (p=0,45).

Präoperativ lagen die mittleren K-Werte am Apex in der Kontrollgruppe bei 62,1±13,8 dpt und in der Narbengruppe bei 71,1±13,2 dpt (p=0,02; Abb. 3). Ein Jahr postoperativ veränderten sich die Werte zu 60,9±12,5 dpt in der Kontrollgruppe und 71,9±12,4 dpt in der Narbengruppe (p=0,006).

Abb. 3

K-Werte am Apex des Keratokonus vor Hornhautvernetzung (CXL)

Der maximale K-Wert in der 3-mm-Zone lag präoperativ bei 53,7±8,1 dpt in der Kontrollgruppe und bei 58,2±7,2 dpt in der Narbengruppe (p=0,03). Zur letzten Nachuntersuchung ein Jahr nach Behandlung lagen die Werte bei 52,9±7,6 dpt in der Kontrollgruppe und 58,5±9,1 dpt in der Narbengruppe (p=0,02).

Der minimale K-Wert in der 3-mm-Zone lag präoperativ bei 46,6±6,2 dpt in der Kontrollgruppe und bei 51,3±6,9 dpt in der Narbengruppe (p=0,005). Ein Jahr nach Behandlung lagen die Werte bei 46,1±6,8 dpt in der Kontrollgruppe und 51,3±6,9 dpt in der Narbengruppe (p=0,012).

Der Mittelwert der Hornhautdicke betrug präoperativ 478,1±52,4 µm in der Kontrollgruppe und 420,0±33,9 µm in der Narbengruppe (p<0,001; Abb. 4). Ein Jahr nach Behandlung lagen die Werte bei 474,3±56,2 µm in der Kontrollgruppe und 455,0±38,8 µm in der Narbengruppe (p=0,37).

Abb. 4

Hornhautdicke vor Hornhautvernetzung (CXL)

Der Mittelwert des unkorrigierten Visus ergab zum Behandlungszeitpunkt 0,75±0,40 logMAR in der Kontrollgruppe und 0,84±0,34 logMAR in der Narbengruppe (p=0,59). Ein Jahr postoperativ änderten sich die Werte auf 0,63±0,38 logMAR in der Kontrollgruppe und 1,07±0,32 logMAR in der Narbengruppe (p=0,01). Beim Vergleich zwischen präoperativem und postoperativem unkorrigierten Visus konnte ein statistisch signifikanter Visusanstieg in der Kontrollgruppe (p=0,023) sowie ein statistisch signifikanter Visusabfall (p=0,012) in der Narbengruppe ermittelt werden (Abb. 5).

Abb. 5

Unkorrigierte Sehschärfe vor und nach Hornhautvernetzung (CXL)

Der bestkorrigierte Visus lag zum Behandlungszeitpunkt im Mittel bei 0,41±0,32 logMAR in der Kontrollgruppe und 0,46±0,36 logMAR in der Narbengruppe (p=0,749). Ein Jahr nach Behandlung wurden Mittelwerte von 0,30±0,28 logMAR in der Kontrollgruppe und 0,66±0,41 logMAR in der Narbengruppe ermittelt (p=0,006). Verglichen mit dem präoperativen Wert ergab sich postoperativ eine statistisch signifikante Verbesserung in der Kontrollgruppe (p=0,001) und wiederum eine statistisch signifikante Verschlechterung des bestkorrigierten Visus in der Narbengruppe (p=0,004; Abb. 6).

Abb. 6

Bestkorrigierte Sehschärfe vor und nach Hornhautvernetzung (CXL)

Diskussion

Wirkweise der CXL

Die CXL mit Riboflavin und UVA ist eine nunmehr weltweit angewandte Methode zur Behandlung des fortschreitenden Keratokonus oder der Keratektasie. Auf Grundlage der Ergebnisse unserer vorangegangenen Tierversuche entfernen wir bei jeder Behandlung vor Riboflavinapplikation das Epithel [12]. Nur dann kann das Riboflavin das Stroma durchdringen und die notwendige UV-Absorption erzielen. Riboflavin (Vitamin B2) erfüllt in diesem Fall 2 wichtige Funktionen. Zum einen dient es der Absorption der UV-Strahlung und zum anderen als Photosensibilisator zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (Singulett-Sauerstoff). In Kombination mit UV-Licht werden Radikale erzeugt, die den Vernetzungseffekt bewirken. Riboflavin kann das Hornhautstroma ausreichend durchdringen und bildet dadurch einen UV-Schutz für tiefer gelegene Strukturen wie Linse und Netzhaut. Zur Bestrahlung wird UVA-Licht einer Wellenlänge von 370 nm verwendet. In diesem Wellenlängenbereich liegt auch das Absorptionsmaximum von Riboflavin. Auf diese Weise werden annähernd 95% des UV-Lichts in der Hornhaut absorbiert, wodurch wiederum kein Risiko für eine lentale oder retinale Schädigung entsteht [13].

Im Jahr 2008 publizierten wir Langzeitergebnisse dieses Verfahrens [11]. Seitdem ist die Anzahl der auf diesem Gebiet erschienenen Publikationen deutlich gestiegen. Eingeschlossen sind hierbei auch Berichte über die Anwendung für andere Indikationen als korneale Ektasien sowie über die Kombination von CXL mit anderen visusverbessernden Behandlungsmethoden und ebenso Komplikationen, wie beispielsweise Infektionen, nichtinfektiöse Entzündungen der Hornhaut, stromaler Haze usw. [1, 2, 4, 5, 6, 7, 9].

Zum Zeitpunkt der Fertigstellung dieses Artikels existierten nur 2 Publikationen zum Thema stromale Trübung nach CXL. Herman Cl et al. berichteten über den Fall von vorübergehendem subepithelialen Haze nach CXL bei einem Patienten mit Keratokonus, welcher mit topischer Steroidtherapie behandelt wurde und nach einigen Monaten verschwand. Mazzotta C et al. untersuchten 2 Fälle von stromalem Haze nach CXL aufgrund von Keratokonus in vivo mittels konfokaler Mikroskopie. In diesen Fällen entwickelte sich stromaler Haze 2–3 Monate postoperativ, die lokale Steroidtherapie blieb ohne Erfolg. Die Autoren diskutierten ihre mikroskopischen prä- und postoperativen Befunde und versuchten eine morphologische Ursache zu entdecken, welche eine Vorhersagekraft für die Entstehung dieser stromalen Reaktion haben könnte [9].

In unserer Studie mit einer Gesamtzahl von 163 Augen von 127 Patienten mit einjähriger Nachbeobachtung konzentrierten wir uns auf eine Untergruppe von Augen, die eine persistierende stromale Trübung – Narbe – entwickelte. Wir verglichen diese Untergruppe mit einer Kontrollgruppe, die aus postoperativ klaren Hornhäuten bestand, und versuchten, präoperativ bestehende Prädispositionsfaktoren für die Entwicklung von stromalen Narben zu identifizieren. Mit Hilfe solcher Indikatoren wäre es möglich, bereits zur Voruntersuchung Patienten mit erhöhtem Risiko einer Narbenentwicklung zu identifizieren, die folglich eher keiner CXL zugeführt werden sollten.

Mögliche Ursachen stromaler Trübung

Möglicherweise spielen intrinsische subklinische, stromale, keratokonustypische Veränderungen bei der Narbenbildung eine Rolle, wie beispielsweise verschieden ausgerichtete dunkle Mikrostriae oder hyperaktivierte Zellkerne von Keratozyten in den vorderen bis mittleren Stromaanteilen, die v. a. in fortgeschrittenen Fällen mit geringer Hornhautdicke und steilerer Hornhautwölbung vorkommen. In diesem Zusammenhang stimmt die Beobachtung von Narbenbildung bei Patienten mit höheren präoperativen Keratometerwerten und geringerer Hornhautdicke gut mit den Ergebnissen der In-vivo-Untersuchungen mittels konfokaler Mikroskopie von Mazotta C et al. überein [9].

Zwischen den Patienten beider Untergruppen gab es keine Unterschiede hinsichtlich Alter und präoperativem unkorrigiertem und bestkorrigiertem Visus. Dennoch entwickelten sich die Untergruppen postoperativ unterschiedlich, mit statistisch signifikanter Verbesserung des unkorrigierten und bestkorrigierten Visus in der Kontrollgruppe und Verschlechterung ebendieser Parameter in der Narbengruppe (Abb. 5, Abb. 6).

Die K-Werte am Apex waren bei den Patienten der Narbengruppe präoperativ statistisch signifikant höher und die Hornhäute dünner im Vergleich zur Kontrollgruppe mit postoperativ klaren Hornhäuten (Abb. 3, Abb. 4).

Diese beiden Befunde sind typisch für Keratokonus im fortgeschrittenen Stadium und korrelieren mit den mikroskopischen morphologischen Befunden von Mazzotta C et al. Mittels konfokaler Mikroskopie konnten sie eine vermehrte Dichte der extrazellulären Matrix in Hornhäuten mit stromalem Haze nach CXL beobachten. Dieser Unterschied war außerdem besonders deutlich bei Patienten mit weiter fortgeschrittenem Keratokonus. Außerdem fanden sie dunkle Vogt-Striae vor, welche bei Patienten in frühen Stadien nicht sichtbar waren.

Vergleichbar mit Mazzotta C. et al. war auch bei unseren Patienten die stromale Trübung einer Behandlung mit lokalen Steroiden refraktär. Außerdem beschrieben die Autoren in ihren beiden Fällen ein dichteres Wachstum der extrazellulären Matrix, verglichen mit dem Anstieg der Keratozytenpopulation [9].

Alle in unsere Studie eingeschlossenen Hornhäute zeigten vor der Behandlung klare Spaltlampenbefunde. Davon zeigten wiederum alle Hornhäute, die der Narbengruppe zugeordnet werden konnten, präoperativ Vogt-Striae verschiedener Ausprägung und Anzahl.

In einer kürzlich erschienenen Publikation von Mazotta C et al. wurde stromaler Haze als vorübergehende Komplikation mit frühem (innerhalb der ersten 3 Monate) oder spätem (nach 6 Monaten) Beginn nach CXL betrachtet. Die Trübungen verschwanden nach 30–40 Tagen durch lokale konservierungsmittelfreie Steroidtherapie [10]. Durch präoperative konfokale Untersuchungen bei Patienten bis zum 20. Lebensjahr fand man hyperaktivierte Zellkerne von Keratozyten im vorderen Stroma bis zu einer Tiefe von 80 µm, während man bei über 20-jährigen Patienten dunkle netzartig angeordnete Mikrostriae entdeckte. An der Spaltlampe sichtbare starke Vogt-Striae waren präoperativ bereits ein Anzeichen für diese Mikrostriae. Diese könnten also Risikofaktoren für die Entwicklung kornealer Trübungen nach CXL sein. Dementsprechend kann die konfokale Mikroskopie entscheidend zur Optimierung der postoperativen Lokaltherapie beitragen und ist als Teil der präoperativen Untersuchung zu empfehlen [10].

Alle unsere Patienten wurden nach Entfernung des Epithels mit isoosmolarer Riboflavinlösung (0,1% Riboflavin + 20% Dextran) behandelt, ebenso wurden die Augenlider für einen längeren Zeitraum offen gehalten. Dadurch ist eine Austrocknung der Augenoberfläche und Dehydratisierung des Hornhautstromas denkbar, wodurch die Hornhautdicke abnimmt und ungünstigerweise unter 400 µm sinkt. Auch dies könnte als Grund für die Narbenbildung diskutiert werden. Heutzutage verändern wir jedoch das Behandlungsprotokoll, indem wir bei Hornhäuten, die dünner als 400 µm sind, hypoosmolare Riboflavinlösung (0,1% Riboflavin ohne Dextran) verwenden [3].

Zusammenfassend ist zu sagen, dass wir in unserer Studiengruppe eine höhere Tendenz zu stromaler Narbenbildung nach CXL bei Augen entdeckten, die weit fortgeschrittene Keratokonusbefunde zeigten. Diese Komplikation trat in etwa 8,6% aller Augen unserer Gesamtgruppe auf (14 von 163 Augen). Obwohl wir bisher noch keine absolute „Cut-off-Schwelle“ von Kmax-Werten definierten, ab welcher wir CXL nicht mehr empfehlen würden, ist die sorgfältige Abwägung und Beratung vor Indikation einer CXL v. a. in Fällen mit fortgeschrittenen Befunden unerlässlich (d. h. Kmax-Werte deutlich über 58 dpt bzw. mittlere K-Werte am Apex deutlich über 71 dpt). Unsere Daten empfehlen frühe Keratokonusstadien ohne wesentliche verringerte Hornhautdicke und mit niedrigeren K-Werten als Hauptindikation zur CXL. Auch wenn die stromale Hornhautnarbe eine mögliche Komplikation des CXL bei fortgeschrittenen Fällen darstellt, kann eine adäquate postoperative medikamentöse Therapie das Risiko einer bleibenden Visusminderung reduzieren. Weitere Studien sind notwendig, um die Narbenbildung nach CXL, v. a. bezüglich der Einschlusskriterien und der postoperativen Behandlungsstrategien, einer endgültigen Bedeutung zuzuordnen.

Fazit für die Praxis

K-Werte und Hornhautdicke, welche als wesentliche Parameter zur Definition des Keratokonusstadiums gelten, können als Risikofaktoren für die Bildung von stromaler Narbe nach CXL angesehen werden. Ein fortgeschrittener Keratokonus scheint mit einem höheren Risiko zur Entwicklung von stromaler Hornhautnarbe assoziiert zu sein.

Notes

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Copyright information

© Springer-Verlag 2010

Authors and Affiliations

  • F. Raiskup
    • 1
  • A. Kißner
    • 1
  • A. Hoyer
    • 1
  • E. Spörl
    • 1
  • L.E. Pillunat
    • 1
  1. 1.Universitätsklinikum Carl Gustav CarusDresdenDeutschland

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