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Lupus erythematodes – ein klinisch-pathologisch heterogenes Krankheitsbild

Lupus erythematosus—a clinico-pathological heterogeneous disease

Zusammenfassung

Der Lupus erythematodes (LE) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der die Immuntoleranz gegenüber Nukleinsäuren verloren geht und es unter anderem durch ein enthemmtes Typ-I-Interferon-System zu einer chronischen Immunaktivierung kommt. Geradezu typisch für den LE ist seine große Heterogenität von klinischen Symptomen und Verläufen zwischen Patienten. Die LE-Manifestationen auf der Haut können mit Beteiligung innerer Organe verbunden sein oder auch isoliert auftreten und nicht selten einem systemischen Lupus erythematodes vorausgehen. Eine sorgfältige Untersuchung und Beobachtung des klinischen Verlaufs ist daher wichtig. Die Erscheinungsformen des LE auf der Haut umfassen ein weites Spektrum. Dies macht es schwierig, die verschiedenen Hauterscheinungen zu klassifizieren, um z. B. Ansprechen auf neue Therapieformen zu messen. In diesem Übersichtsartikel werden die wichtigsten Hautmanifestationen des LE mit klinischer Präsentation und Histopathologie behandelt.

Abstract

Lupus erythematosus (LE) is an autoimmune disorder where immune tolerance towards nucleic acids is lost and a hyperactivated type I interferon system drives chronic immune activation. Typically, signs, symptoms, and clinical disease course are very variable between patients. Cutaneous LE can be associated with or precede systemic involvement or be limited to the skin, necessitating careful examination and follow-up of patients. LE skin disease includes a wide range of manifestations and precise classification for clinical studies is challenging. In this review article we discuss common and rare manifestations of cutaneous lupus with its clinical presentation and histopathological characteristics.

Der Lupus erythematodes (LE) ist eine Autoimmunerkrankung, welche durch den Verlust der Immuntoleranz gegenüber endogenen Nukleinsäuren und eine außerordentlich große Bandbreite klinischer Erscheinungsformen gekennzeichnet ist.

Es ist daher auch nicht überraschend, dass die Pathogenese des LE [26] nicht nur auf einem Mechanismus beruht: Erleichtert durch einen permissiven genetischen Hintergrund wird die Immuntoleranz gegenüber endogenen Nukleinsäuren (DNA, RNA) gebrochen und es entwickeln sich Autoantikörper gegen DNA und viele weitere Epitope. Von neutrophilen Granulozyten geformte extrazelluläre Netze („traps“) sind eine wichtige Quelle von unzureichend abgebauter freier DNA beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) [4, 10] und kutanem LE [27]. Immunkomplexe aus Antikörpern und Nukleinsäuren stimulieren die Produktion von Typ-I-Interferon, welches in der Folge zu einer chronischen, sich weiter aufschaukelnden Stimulierung des Immunsystems führt. CD123+HLA-DR+BDCA-2+-plasmazytoide dendritische Zellen gehören zu den Hauptproduzenten von Typ-I-Interferon und werden häufig in LE-Entzündungsinfiltraten gefunden (eine Anti-BDCA-2-Therapie zeigte therapeutischen Nutzen beim kutanen LE in einer ersten Phase-I-Studie [9]). Die dramatische Überexpression von Typ-I-Interferon-induzierten Genen (z. B. MxA) wird als Interferonsignatur bezeichnet, welche bei zwei Dritteln der erwachsenen Patienten vorhanden ist – aber eben nicht bei allen [3]. Eine Überexpression von interferoninduzierten Molekülen wurde auch bei manchen Formen des kutanen LE nachgewiesen [28, 31]. Ätiopathogenetisch ist UV-Licht ein wichtiger Trigger. Eine UV-induzierte Expression von Autoantigenen (Ro, La) konnte für den subakut kutanen LE (SCLE) gezeigt werden (siehe rezente Übersichtsarbeit in [35]). Erstaunlich wenige Arbeiten haben bisher systematisch Unterschiede in der Genexpression zur molekularen Definition der verschiedenen Formen des kutanen LE untersucht [7, 13].

Frauen erkranken fast 10-mal häufiger am SLE als Männer und v. a. in jungen Jahren. Es gibt jedoch auch pädiatrische Formen und Late-onset-Formen. Eine individuell auf den Patienten bezogene Herangehensweise im Sinn der „personalized medicine“ ist gerade beim LE aussichtsreich, um die Erkrankung besser auf molekularer Ebene zu verstehen und die Entwicklung neuer Therapien voranzutreiben [2].

Klinik

Die große Heterogenität der klinischen Symptome ist typisch für den LE:

  • Die klinischen Erscheinungsformen auf der Haut sind mannigfaltig.

  • Die Symptome und klinischer Verlauf zwischen den Patienten sind sehr unterschiedlich.

  • Der Zusammenhang zwischen Hautmanifestationen und systemischer Beteiligung innerer Organe ist variabel – der akute kutane LE (ACLE) ist fast immer mit einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) assoziiert, der lokalisierte chronisch-diskoide LE eher selten.

Der kutane LE ist in unterschiedlichem Ausmaß mit einer systemischen Erkrankung verbunden. Nicht selten zeigt sich an der Haut die Erstpräsentation eines SLE, jedoch können einige Subformen wie der diskoide LE auch ohne Systembeteiligung auftreten. Etwa 25 % der SLE-Patienten entwickeln zuerst einen kutanen LE und >75 % zeigen Hauterscheinungen während des Krankheitsverlaufes. Gerade bei Erstpräsentation mit kutanem LE sollte man sich nicht zu sehr auf die SLE-Diagnosekriterien des American College of Rheumatology verlassen, da sie zu einer „Überdiagnostizierung“ eines SLE führen können [30]. In jedem Fall sollte der Patient sorgfältig durchuntersucht und der weitere klinische Verlauf beobachtet werden.

Klassifizierung

Eine möglichst genaue Klassifizierung der unterschiedlichen LE-Hauterscheinungen ist wichtig, um besser ihre Prävalenz in verschiedenen ethnischen Gruppen und die Wirksamkeit neuer Therapien zu erheben. Wichtige Schritte in diese Richtung sind eine Aufstellung von Klassifikationskriterien für den diskoiden LE für klinische Studien [8] und eine standardisierte Messung der Krankheitsaktivität (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index, CLASI) [1]. Beim CLASI werden die einzelnen LE-Läsionen nach Krankheitsaktivität (Erythem und Schuppung/Hypertrophie) und Zeichen einer narbigen Abheilung (Dyspigmentierung, Atrophie) mit 0–3 Punkten pro anatomischer Region und unter besonderer Berücksichtigung von Schleimhäuten und Alopezie beurteilt. Durch einfache Summation wird separat der Gesamtscore für Krankheitsaktivität (Total Activity Score) und Gewebeschaden (Total Damage Score) berechnet – was Sinn macht, da eine erfolgreiche Therapie die Krankheitsaktivität zwar stoppen kann, aber der einmal eingetretene Gewebeschaden nicht reversibel ist.

Therapie

Richtlinien zur Behandlung des kutanen LE wurden von der Europäischen Akademie für Dermatologie und Venereologie (EADV) 2017 herausgegeben [17]. Neben Prävention (UV-Blocker, Nikotinkarenz [19]) wird ein stufenweiser Einsatz von topischen Steroiden und Malaria-Medikamenten empfohlen, gefolgt von Immunsuppressiva wie Methotrexat und Mycophenolat-Mofetil. Länger dauernde Anwendung von sowohl lokalen als auch systemischen Steroiden soll aufgrund der bekannten Nebenwirkungen vermieden werden.

Spektrum der LE-spezifischen Manifestationen auf der Haut

Der kutane LE wird auch heute noch vornehmlich nach der von James Gilliam und Richard Sontheimer 1981 vorgeschlagenen Klassifikation in LE-spezifische und LE-nichtspezifische Hauterscheinungen eingeteilt (Tab. 1), je nachdem ob eine Interface-EpidermatitisFootnote 1 vorliegt oder nicht [11]. Histopathologisch gesehen greift diese Klassifikation zu kurz, nachdem z. B. die Lupus-Pannikulitis, aber auch zahlreiche Varianten wie der Lupus erythematodes tumidus oder die retikuläre erythematöse Muzinose keine Interface-Epidermatitis aufweisen, während das Erythema multiforme, Arzneimittelexantheme oder Graft-versus-Host-Disease eine solche zeigen.

Tab. 1 Klassifikation der Lupus-erythematodes(LE)-assoziierten Hautmanifestationen. (Nach Gilliam und Sontheimer [11]

Pathogenetisch signifikant, aber nicht diagnostisch, ist eine Beimischung von plasmazytoiden dendritischen Zellen im LE-Entzündungsinfiltrat [5], welche auch durch Fototestung ausgelöst werden kann [22]. Plasmazytoide dendritische Zellen werden durch eine Kombination von verschiedenen Markern definiert: Lineage-HLA-DR+CD123+ oder BDCA-2+, wobei mit „lineage negative“ die fehlende Expression von CD3, CD14, CD19 und CD56 bezeichnet wird. Das CD123-Molekül ist Teil des Interleukin-3-Rezeptors, welcher von vielen Zellen exprimiert wird. Typischerweise sind auch basophile Leukozyten und Mastzellen CD123+. Multiparameterfärbungen mit mehr als 10 Markern, wie in der Durchflusszytometrie [14] üblich, werden für histologische Untersuchungen zurzeit nur in der Grundlagenforschung verwendet (z. B. MIBI- [15] oder CODEX-Verfahren [15]).

Nachfolgend werden häufige und typische Manifestationen ebenso wie seltener assoziierte Varianten des kutanen LE besprochen. Unter den LE-nichtspezifischen Hauterscheinungen werden die vaskulären Begleiterscheinungen/Phänomene kurz angerissen, die einen LE begleiten bzw. komplizieren können. Für eine weiterführende Diskussion verweisen wir auf umfangreiche Übersichtsartikel der vergangenen Jahre [18, 23, 25, 35].

Akuter kutaner LE (ACLE): lokalisierte und generalisierte Formen

Der ACLE ist fast immer mit einem SLE assoziiert, nicht selten als Erstmanifestation oder Vorbote eines Schubes. Es wird eine lokalisierte von einer disseminierten Form unterschieden:

Schmetterlingserythem

Das typische Bild des lokalisierten ACLE über Nase und angrenzende Wangenpartie spart die Nasolabialfalten aus und kann von leichtem Ödem und milder Hautschuppung (v. a. beim Abheilen) begleitet sein.

Generalisierter ACLE

Der generalisierte ACLE präsentiert sich als makulopapulöses Exanthem, bevorzugt an UV-exponierter Haut. An den Fingern sind charakteristischerweise die Knöchelregionen ausgespart (wichtige Differenzialdiagnose zu den Gottron-Papeln der Dermatomyositis). Nicht selten werden weitere SLE-typische Begleiter wie ein diffuses Effluvium, Schleimhautulzera und Nagelfalzteleangiektasien/Splitterblutungen beobachtet. Der ACLE heilt in der Regel ohne Narbenbildung ab, postinflammatorische Hyper- oder Hypopigmentierung sind jedoch möglich.

Histologie

Histologisch (Abb. 1a–c) typisch sind eine Interface-Epidermatitis1 mit vakuoliger Degeneration der Basalmembran, oberflächliches perivaskuläres, zuerst Richtung Grenzzone bzw. Basalmembranzone zentriertes Neutrophilen-, erst später Lymphozyteninfiltrat und Muzinablagerungen.

Abb. 1
figure1

Lupus erythematodes, Typ akuter Lupus erythematodes, mit perivaskulär und diffus, oberflächlich und mittlere Dermis erfassender Verteilung (a) aus betont polymorphkernigen Leukozyten (b). Beachte die Interface-Epidermatitis mit basaler Vakuolisation (Pfeilspitze in c) und beginnender Spaltformation (Pfeilspitze in b) mit Zentrierung des Krankheitsprozesses auf die Junktionszone

Immunfluoreszenz: Granuläre Immunkomplexablagerungen v. a. mit IgG entlang der Basalmembran („Lupus-Band“) und gelegentlich in der mittleren Dermis („dust-like particles“) [21] sind typisch, aber nicht diagnostisch für den kutanen LE, weil sie auch bei anderen entzündlichen Hauterkrankungen vorkommen können. Granuläre Immunkomplexablagerungen an der Junktionszone in klinisch unauffälliger Haut wird als nonläsionales Lupusband bezeichnet und wurde früher zur Diagnose eines SLE verwendet, bevor dieser invasive Test durch serologische und andere Labortests abgelöst wurde.

Bedeutung der direkten Immunfluoreszenz

Im Allgemeinen ist die direkte Immunfluoreszenz vielfach hilfreich, aber in den meisten Fällen für die exakte Diagnostik eines kutanen LE nicht wirklich nötig. Viel wichtiger ist die Zusammenschau von klinischer Präsentation (und Verlauf), Laborbefunden (Autoantikörper, Blutbild etc.) und ggf. Histopathologie.

Besonders schwere Formen eines ACLE sind die LE-assoziierte toxische epidermale Nekrolyse und Erythema exsudativum multiforme, auch bekannt als Rowell-Syndrom. Hier kommt es zu einer perakuten Nekrose der Epidermis mit nachfolgender Ablösung von Haut und Schleimhäuten. Differenzialdiagnostisch muss immer ein Auslöser durch Medikamente oder Infektion (Herpes simplex, Mycoplasma pneumoniae) bedacht werden.

Subakut kutaner LE (SCLE)

Es werden ein annulärer und ein papulosquamöser („psoriasiformer“) SCLE unterschieden, oft bestehen Mischformen und fast immer besteht Fotosensitivität mit charakteristischer Ausbreitung im V‑Nackenbereich und Armen (die nicht lichtexponierten Arminnenseiten und interessanterweise auch das Gesicht sind ausgespart). Abheilung ohne Narben, jedoch (meist transiente) Hypopigmentierung möglich.

Der SCLE ist mit Anti-Ro- und Anti-La Autoantikörpern (welche auch beim Sjögren-Syndrom vorkommen) und HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR3 und 308A-TNF-Promotor-Polymorphismus assoziiert [29, 36]. Antinukleäre Autoantikörper (ANA) sind häufig positiv.

Fast die Hälfte der SCLE-Patienten erfüllt 4 oder mehr SLE-Diagnosekriterien, aber nur jeder 7. bis 10. Patient entwickelt schwere Verläufe mit Beteiligung innerer Organe [29]. Eine Assoziation mit einem Sjögren-Syndrom und anderen Autoimmunerkrankungen (z. B. der Schilddrüse) ist möglich. SCLE-ähnliche Hauterscheinungen werden auch bei hereditären Komplementdefizienzen beobachtet. Seltene Varianten des SCLE sind der LE gyratum repens, Erythema-annulare-centrifugum-ähnliche, pityriasiforme, exanthematische und erythrodermatische Erscheinungsformen (siehe Lupus erythematodes tumidus).

Medikamenteninduzierter SCLE

Ein medikamenteninduzierter SCLE wurde zuerst in Zusammenhang mit Hydrochlorothiaziden beobachtet, kann aber auch durch Terbinafin, Anti-TNF‑α, Antiepileptika, Protonenpumpenhemmer und das Chemotherapeutikum Gemcitabin ausgelöst werden [12]. Diagnostisch ist Abheilung nach Absetzen des Medikamentes. Der medikamenteninduzierte SCLE ist weder klinisch noch histologisch oder serologisch vom idiopathischen SCLE abgrenzbar.

Neonataler LE

Der neonatale LE wird durch passiven diaplazentaren Transfer von Autoantikörpern von der Schwangeren auf das Kind verursacht. Postnatal kann es typischerweise in UV-exponierter Haut des Gesichts zu einem SCLE kommen. Wesentlich gefährlicher ist ein AV-Block, verursacht durch eine Kreuzreaktion der Autoantikörper mit Epitopen im fetalen Reizleitungssystem des Herzens. Wichtig: Diese Komplikation kann unabhängig von der Krankheitsaktivität bei der Mutter auftreten, entscheidend ist das Vorhandensein von Autoantikörpern bei der Mutter.

Histologie

Ähnlich (Abb. 2a, b) wie beim ACLE, jedoch stärker ausgeprägte vakuolige Degeneration der Basalmembranzone, perivaskuläres Lymphozyteninfiltrat, vor allem verdünnte Epidermis.

Abb. 2
figure2

a,b Lupus erythematodes, Typ subakut kutaner Lupus erythematodes, mit oberflächlich perivaskulär und subepidermal lichenoidem, dicht aggregiertem Entzündungsinfiltrat (a) aus betont Lymphozyten um dilatierte und elongierte Gefäße (schwarze Pfeilspitze in a) sowie im Interstitium vermehrt Muzin (weiße Pfeilspitze in a). Die Grenzzone zeigt eine Interface-Epidermatitis mit Vakuolisation der basalen Keratozyten, blass eosinophilen Einzelzellnekrosen („cytoid bodies“) und beginnender Atrophie der Epidermis (Pfeilspitze in b). c,d Lupus erythematodes, Typ chronisch diskoider Lupus erythematodes, mit oberflächlich bis tief dermal perivaskulär aggregierten Lymphozyten um erweiterte und elongierte Gefäße (Pfeile in c,d) sowie im Interstitium zellarmes Stroma mit ausgeprägt Muzin (Pfeilspitzen in c). Beachte die Interface-Epidermatitis mit vergleichsweise bescheidener basaler Vakuolisation, aber ausgeprägter Atrophie der Epidermis sowie kompakter Hyperkeratose (schwarze Pfeilspitze in d) inkludierend eine follikuläre Hyperkeratose (weiße Pfeilspitze in d)

Immunfluoreszenz: klümpchenförmige Immunglobulinablagerungen in der Dermis.

Chronisch kutaner LE (CCLE)

Der CCLE umfasst den diskoden LE, die Lupus-Pannikulitis und den Lupus erythematodes tumidus. Im Allgemeinen ist der CCLE viel seltener mit einem SLE verbunden als der SCLE.

Diskoider LE (DLE)

Die münzförmigen (diskoiden), erythrosquamösen Läsionen des DLE breiten sich von einem Haarfollikel ausgehend aus, zeigen zuerst eine starke Rötung und Hyperkeratose und hinterlassen eine atrophe Narbe mit zerstörtem Haarfollikel, Verlust von Melanozyten (Hypopigmentierung) und Teleangiektasien. Die follikuläre Hyperkeratose erklärt, warum abgekratzte Hautschuppen eines DLE wie ein Reißnagel aussehen („carpet tack sign“).

Auf der behaarten Kopfhaut zeigt sich das Bild einer vernarbenden Alopezie (wichtige Differenzialdiagnose: Lichen ruber, Typ Lichen ruber planopilaris, und Follikulitis decalvans). Am Nagelfalz Abheilung mit Dystrophie der Nagelplatte, Leukonychie bis zu Onycholyse.

Der DLE tritt v. a. im Kopf-Hals-Bereich auf. Weiterhin können die Schleimhäute von Mund, Nase und Genitalschleimhaut betroffen sein. Der generalisierte DLE erstreckt sich darüber hinaus v. a. auf die Außenseiten der Arme. Eine Unterscheidung zwischen lokalisiertem und generalisiertem DLE ist prognostisch wichtig: 20 % der Patienten mit disseminiertem DLE, aber nur 5 % der Patienten mit einem lokalisiertem DLE entwickeln im weiteren Verlauf einen SLE. Der DLE tritt in <5–10 % im Verlauf eines SLE auf [6].

Ein Köbner-Phänomen (Lokalisation eines LE-Herdes in einer präexistenten Läsion/Veränderung, üblicherweise Narbe, aber auch Tätowierung) wurde bei DLE beobachtet [33]. Eine seltene Variante ist der hypertrophe oder verruköse DLE, bei dem die Hyperkeratose besonders stark ausgeprägt ist (Differenzialdiagnose: hypertropher Lichen ruber; Plattenepithelkarzinom oder Viruspapillom, Typ Keratoakanthom).

Ein linearer LE (LE linearis) entlang den Blaschko-Linien wurde in der pädiatrischen Literatur beschrieben und umfasst klinisch-histologisch ein Spektrum von ACLE bis SCLE, DLE und Lupus erythematodes tumidus.

Histologie:

Zumeist (Abb. 2c, d) stärker ausgeprägtes Lymphozyteninfiltrat als beim SCLE (Ausnahme u. a. manchmal akrale Lokalisationen) mit Zeichen atropher Vernarbung (verdünnte Epidermis, verdickte Basalmembran, ausgedünnte bis fehlende Haarfollikel).

Typisch ist das Lupusband in der direkten Immunfluoreszenz mit Ablagerungen von Immunglobulinen und C3 an der Junktionszone. Lupus-Autoantikörper kommen seltener vor als beim SCLE oder ACLE.

Lupus erythematodes profundus/LE-Pannikulitis

Klinische Präsentation mit schmerzhaften, erythematösen tief sitzenden Knoten in der Subkutis, z. T. mit darüber liegendem DLE und chronischem Verlauf, asymmetrisch an Armen, Gesicht, Oberschenkeln oder Brustbereich. Köbner-Phänomen möglich. Abheilung mit atropher Narbenbildung; Hyperkeratose, Kalzifizierung und sogar Ulzeration möglich. Sehr selten Übergang in SLE.

Histologie:

Lobuläre Pannikulitis (Abb. 3a, b) mit dichtem Lymphozyten-Infiltrat, Muzin Ablagerung, nekrotische Adipozyten; sklerotische Abheilung. Interface-Epidermatitis bei gleichzeitig vorliegendem DLE.

Abb. 3
figure3

a,b Lupus erythematodes, Typ subkutaner oder profunder Lupus erythematodes, mit tief dermal und subkutan perivaskulärem Entzündungsinfiltrat (a) aus betont Lymphozyten sowie als Zeichen der Chronizität im Umfeld ausgeprägter Fibrosklerose. Das Infiltrat dabei dermal perivaskulär und subkutan in lobulärer Verteilung, neben hauptsächlich Lymphozyten Präsenz von Plasmazellen (Pfeilspitzen) (b)

Chilblain Lupus erythematodes

Frostbeulenähnliche erythematöse Papeln und Plaques an akraler Haut (Finger, Nase, Ohren, Ellbogen), welche zu schmerzhaften Fissuren und Exulzeration neigen. Histologie ähnlich zu DLE (Abb. 4a, b). Ein familiärer Chilblain LE wurde bei Mutationen in TREX‑1 und STING gefunden, welche eine gestörte Abräumung von intrazellulärer DNA und Aktivierung des Typ-I-Interferon-Systems zur Folge haben [16, 20]. Wissenschaftlich interessant, aber diagnostisch ohne signifikante Bedeutung ist die Präsenz von immunhistochemisch dargestellten, CD123-positiven, plasmozytoid-dendritischen Zellen [32].

Abb. 4
figure4

a,b Lupus erythematodes, Typ akraler oder Chilblain Lupus erythematodes, mit oberflächlich bis tief dermal perivaskulär aggregierten Lymphozyten um erweiterte und elongierte Gefäße sowie im Interstitium vermehrt Muzin. Beachte die zumeist sehr milde Interface-Epidermatitis mit leicht verwaschener Grenzzone und papillär dermalem Ödem (Pfeilspitze in b). c,d Lupus erythematodes, Typ Erythema annulare centrifugum, mit elongierten und dilatierten Gefäßen, dicht umscheidet von Lymphozyten sowie keiner signifikanten Interface-Reaktion. Der Lupus erythematodes, Typ REM(retikuläre erythematöse Muzinose)-Syndrom, und der Lupus erythematodes, Typ tumider Lupus erythematodes, zeigen ein analoges Bild, in beiden Fällen jedoch mit vermehrter Präsenz von interstitiellem Muzin, REM oberflächlich, tumider Lupus erythematodes auch die tiefe Dermis betreffend und mit zusätzlich variabel periadnexieller Akzentuierung (Interface-Adnexitis) ähnlich dem akralen/Chilblain Lupus erythematodes

LE der Schleimhäute

Die Schleimhäute von Mund, Nase und Genitale können von Varianten des akuten, subakuten und chronisch diskoiden LE (Abb. 5a, b) betroffen sein und heilen je nachdem mit oder ohne Vernarbung ab.

Abb. 5
figure5

a,b Lupus erythematodes der Mundschleimhaut mit völlig analogem Bild wie beim kutanen chronisch diskoiden Lupus erythematodes, nämlich oberflächlich bis tief dermal perivaskulär aggregierten Lymphozyten um erweiterte und elongierte Gefäße. Beachte die lichenoide Interface-Mukositis bei Präsenz von hoch gelegener quergestreifter Muskulatur (Pfeilspitzen in a,b) und Fettgewebe als Charakteristika dieser Region

Lupus erythematodes tumidus (LET)

Der Lupus erythematodes tumidus zeigt eine ausgeprägte Lichtempfindlichkeit, die mit 1‑ bis 2‑wöchiger Verzögerung zum Auftreten charakteristischer „sukkulenter“ erythematöser Papeln und Plaques im Gesicht, Halsausschnitt und Oberkörper führt. Die Läsionen heilen charakteristischerweise folgenlos und spontan ab, um bei nächsten UV-Expositionen (nach dem Urlaub, im nächsten Sommer) wieder zu erscheinen. Diagnostisch ist eine UV-Testung. Keine Assoziation mit SLE (abgesehen von wenigen Einzelfallberichten) [34].

Histologie:

Eine Interface-Epidermatitis fehlt beim LET. Das Lymphozyteninfiltrat um Gefäße und Adnexe und Muzinablagerungen (Alzian-Färbung) sind aber besonders stark ausgeprägt. Immunfluoreszenz meist negativ.

Histologisch und klinisch dem LET nahestehend sind folgende Hautmanifestationen:

  • Lupus erythematodes, Typ retikulär erythematöse Muzinose (REM):

    Klinische Präsentation mit netzförmig angeordneten erythematösen Papeln und Plaques an Brust und Rücken. Ähnlich wie beim Lupus erythematodes tumidus Fotosensitivität, histologisch dichtes Lymphozyteninfiltrat und Muzinablagerung.

  • Lupus erythematodes, Typ papulöse Muzinose:

    Erythematöse Papeln im Gesicht, an Oberarmen oder Oberkörper. Histologisch wie REM.

  • Lupus erythematodes, Typ Erythema annulare centrifugum (Abb. 4c, d):

    Kann in seiner dermalen Variante eine Manifestation eines LE darstellen. Histologisch wie REM. Differenzialdiagnosen: Borreliose, B‑Zell-Lymphome und B-Zell-Pseudolymphome sowie bei epidermalen Varianten auch annuläre Ekzeme in Zusammenhang mit Pityriasis rosea und/oder Stauungsekzemen.

Spektrum der LE-nicht-spezifischen Manifestationen auf der Haut

Lupus-Vaskulitis und Vaskulopathien

Eine Vaskulitis der v. a. kleinen postkapillaren Venolen (und damit eine charakteristische leukozytoklastische Vaskulitis), seltener der größeren dermalen und subkutanen Gefäße werden bei 10–20 % der Patienten mit SLE beobachtet. Ulzera bei Livedo-Vaskulopathie und Splitterblutungen am Nagelfalz und Fingerspitzen aufgrund ischämischer Mikroinfarkte sind meist Komplikationen des Antiphospholipid-Syndroms oder anderer assoziierter Gerinnungsstörungen, zu denen im weiteren Sinn auch von zumindest einigen Autoren das Krankheitsbild der malignen atrophen Papulose (Morbus Degos) gerechnet wird (Abb. 6a, b).

Abb. 6
figure6

a,b Maligne atrophe Papulose, Morbus Degos, mit V‑förmig blasser Ischämie zentriert auf eine atrophe Epidermis mit verwaschener Grenzzone und Hyperkeratose (Pfeilspitze in b), demarkiert/umgeben von dichtem, perivaskulärem Infiltrat aus Lymphozyten um erweiterte und elongierte Gefäße. Der koagulopathische Verschluss in der Region der V‑förmigen Spitze am vorliegenden Schnitt angedeutet zur Darstellung kommend (Pfeilspitze in a)

Urtikarielle Vaskulitis

Im Gegensatz zur Urtikaria bleiben die Hauterscheinungen mehr als 24 h ohne zu wandern bestehen und heilen auch nicht folgenlos ab. Kleine Hautblutungen (Petechien und Purpura) und sekundäre postinflammatorische Hyperpigmentierung sind Folge der zugrunde liegenden leukozytoklastischen Vaskulitis. Neben dem SLE sind andere Autoimmunerkrankungen, chronische Infektionen (Hepatitis B) und Malignome mit der urtikariellen Vaskulitis assoziiert.

Livedo-Vaskulopathie (Livedo vasculitis, Livedo reticularis mit Sommer-Ulzera)

Die klinische Trias aus Livedo racemosa, Atrophie blanche und (typisch!) sehr schmerzhafter kleiner Ulzera in der Fußknöchelregion sind histopathologisch auf eine Koagulopathie bei thrombotischem Verschluss kleiner Arteriolen zurückzuführen (Wichtig: Biopsie immer vom Zentrum der Netzzeichnung mit klinisch unauffälliger Haut und ausreichend tief entnehmen).

Bei unregelmäßiger Netzzeichnung spricht man von einer Livedo racemosa, welche in der Regel mit Gerinnungsstörungen assoziiert ist. Die bei kleinen Kindern in der Kälte zu beobachtende Cutis marmorata entspricht einer Livedo reticularis.

Raynaud-Syndrom und Erythromelalgie

Diese Krankheitsbilder bzw. Phänomene zeigen schmerzhaft brennende Attacken mit Erythem an Händen oder Füßen und können bei LE vorkommen.

Extravaskuläre nekrotisierende granulomatöse Dermatitis Winkelmann

Variabel schmerzhafte erythematöse Papeln und tiefersitzende Knoten an Armen und Beinen verursacht durch eine leukozytoklastische Vaskulitis mit besonders stark ausgeprägtem Influx von Neutrophilen, Makrophagen und fibrinoider Nekrose. Assoziation mit LE und anderen Autoimmunerkrankungen und Infektionen [24].

Fazit für die Praxis

  • Lupus erythematodes ist nach Lichen ruber die häufigste histologisch verifizierte Autoimmunerkrankung.

  • Histologisches Charakteristikum sind zumeist dicht aggregierte Infiltrate aus T‑Lymphozyten um dilatierte und elongierte Gefäße.

  • Interface-Epidermatitis und -Adnexitis sind wie interstitielles Muzin diagnostisch hilfreich.

  • Klinisch dominieren über Monate persistierende Erytheme, anfänglich reversibel, längerfristig bei Mitbeteiligung epithelialer Strukturen mit Atrophie und Hyperkeratose.

  • Betroffen sind hauptsächlich junge Frauen.

  • Akuter Lupus erythematodes ist eine seltene histologische Präsentation charakterisiert durch Neutrophile mit Interfacereaktion.

  • Ätiopathogenese komplex mit erblichen sowie triggernden Faktoren: UV-Licht, Nikotin, Infekte, psychische Faktoren/Stress.

  • Anfänglich autoinflammatorische, dann T‑Lymphozyten-dominierte Prozesse bestimmen den klinischen Verlauf, B‑Zell-Phänomene wie ANA (Antinukleare Antikorper) stellen begleitende, diagnostisch oft hilfreiche Epiphänomene dar.

Notes

  1. 1.

    Entgegen der meisten Literatur ist der Interfaceprozess eine Entzündung, die in Ihrem Kern/Wesen gegen die Junktionszone und damit Epidermis gerichtet ist und daher korrekterweise eigentlich „Epidermatitis“, nicht „Dermatitis“ genannt werden sollte.

Abbreviations

ACLE:

Akuter kutaner Lupus erythematodes

ANA:

Antinukleäre Antikörper

CCLE:

Chronisch kutaner Lupus erythematodes

CLASI:

Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index

DLE:

Diskoider Lupus erythematodes

LE:

Lupus erythematodes

LET:

Lupus erythematous tumidus

REM:

Retikuläre erythematöse Muzinose

SCLE:

Subakut kutaner Lupus erythematodes

SLE:

Systemischer Lupus erythematodes

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Open access funding provided by University of Innsbruck and Medical University of Innsbruck.

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Affiliations

Authors

Corresponding author

Correspondence to Bernhard Zelger.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

G. Obermoser, B. Zelger und B. Zelger geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Schwerpunktherausgeber

T. Mentzel, Friedrichshafen

E. Bierhoff, Bonn

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Obermoser, G., Zelger, B. & Zelger, B. Lupus erythematodes – ein klinisch-pathologisch heterogenes Krankheitsbild. Pathologe 41, 334–343 (2020). https://doi.org/10.1007/s00292-020-00785-w

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Schlüsselwörter

  • Lupus erythematodes
  • Hautmanifestationen
  • Pathogenese
  • Histologie
  • Übersichtsarbeit

Keywords

  • Lupus erythematosus
  • Skin manifestations
  • Pathogenesis
  • Histology
  • Review