Advertisement

Therapieprädiktive Biomarker des Harnblasenkarzinoms

  • H. ReisEmail author
  • T. Szarvas
Hauptreferate: Hauptprogramm der DGP
  • 62 Downloads

Zusammenfassung

Hintergrund

In den letzten Jahren hat es beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom der Harnblase bezüglich der therapeutischen Möglichkeiten deutliche Fortschritte gegeben.

Ziel der Arbeit

Ziel der Arbeit ist es, einen Überblick über den aktuellen Stand und zukünftige Entwicklungen der therapeutischen Möglichkeiten zu geben. Dabei liegt der Schwerpunkt auf der Diskussion gewebebasierter therapieprädiktiver Marker, deren Erhebung eine Domäne der (Molekular‑)Pathologie ist und damit die Rolle der Pathologie als Fach insgesamt stärkt.

Material und Methoden

Es wurden die aktuelle (Studien‑)Datenlage, Literatur sowie eigene Erfahrungen berücksichtigt und in die Teilbereiche der Therapieprädiktion einer platinhaltigen Chemotherapie, Immuntherapie und weiterer Therapieansätze zusammengefasst.

Ergebnisse und Diskussion

Die molekularen Subtypen zeigen in der Therapieprädiktion sowohl der platinhaltigen Chemotherapie wie auch der Immuntherapie eine klare Wertigkeit, wobei es zur genauen Definition noch weiterer Arbeiten und Klärung bedarf. Als weitere Marker des Chemotherapieerfolgs zeigen Genveränderungen in den DNA-Schäden-Reparaturenzymen (DDR), ERCC2 und ERBB2 sowie die Expressionsunterschiede von EMMPRIN, Survivin und HMGA2 vielversprechende Ergebnisse. Bei der Prädiktion eines Immuntherapieerfolgs betrifft dieses vor allem die Evaluation der Tumormutationslast („tumor mutational burden“, TMB), Tumor-Neoantigenlast („tumor neoantigen burden“, TNB), APOBEC-Signaturen (MSig1; 3A/3B) und CD8-positiven T‑Effektorzell-Signatur. Beim Einsatz des in dieser Indikation noch nicht in Deutschland zugelassenen FGFR(„fibroblast growth factor receptor“)-Inhibitors Erdafitinib ist die Evaluation von spezifischen FGFR-Mutationen und/oder Fusionen per companion-diagnostic-Test in den USA verpflichtend.

Schlüsselwörter

Blasenkarzinom Urothelkarzinom MIBC Chemotherapie Immuntherapie 

Predictive biomarkers in bladder cancer

Abstract

Background

In the last few years, significant progress has been achieved in the therapeutic options for advanced urothelial bladder cancer.

Objectives

The aim of this work was to give an overview of the status and future perspective of the therapeutic options in this setting. Its focus is on the discussion of tissue-based therapy-predictive markers, which are evaluated through (molecular) pathology and thereby strengthening the role of pathology itself.

Materials and methods

Current (clinical study) data, the literature, and our own expertise were considered and summarized in the areas of therapy prediction of platinum-based chemotherapy, immunotherapy, and other therapeutic approaches.

Results and conclusions

Molecular subtypes exhibit a predictive value both in platinum-based chemotherapy as well as in immunotherapy. However, further work is required to elucidate the predictive role of molecular subtypes in both settings. Changes in the DNA damage repair enzyme (DDR) genes, ERCC2, and ERBB2 as well as differences in the expression of EMMPRIN, survivin, and HMGA2 show promising results as further markers of chemotherapy efficacy. In the prediction of immunotherapy success, this mainly relates to the evaluation of the tumor mutation burden (TMB), tumor neoantigen burden (TNB), APOBEC signatures (MSig1; 3A/3B), and CD8-positive T‑effector cell signature. When using the fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor erdafitinib, which has not yet been approved in Germany, the evaluation of specific FGFR mutations and/or gene fusions by a companion diagnostic test is mandatory in the USA.

Keywords

Bladder cancer Urothelial carcinoma MIBC Chemotherapy Immunotherapy 

Notes

Förderung

Unterstützt durch das ungarische Wissenschafts‑, Entwicklungs- und Innovationsministerium (NKFIH/FK 12443, NVKP_16-1-2016-004, ÙNKP-18-4-SE-66). T. Szarvas hat ein JánosBolyai-Forschungsstipendium von der ungarischen Akademie der Wissenschaften erhalten.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

H. Reis: Honorare von Roche und Bristol-Myers Squibb; Forschungsunterstützung von Bristol-Myers Squibb; Aufwandsentschädigung von Philips. T. Szarvas: Honorare von Sando.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

The supplement containing this article is not sponsored by industry.

Literatur

  1. 1.
    Als AB, Dyrskjot L, Von Der Maase H et al (2007) Emmprin and survivin predict response and survival following cisplatin-containing chemotherapy in patients with advanced bladder cancer. Clin Cancer Res 13:4407–4414PubMedCrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (2016) S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms, Langversion 1.1. AWMF-Registrierungsnummer 032/038OL. AWMF, DKG, DKH, Berlin, S 49–52Google Scholar
  3. 3.
    Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE et al (2017) Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 389:67–76PubMedCrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Barnes B, Bertz J, Buttmann-Schweiger N et al (2017) Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. RKI, BerlinGoogle Scholar
  5. 5.
    Bertz S, Hartmann A, Knuchel-Clarke R et al (2016) Specific types of bladder cancer. Pathologe 37:40–51PubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Blaveri E, Simko JP, Korkola JE et al (2005) Bladder cancer outcome and subtype classification by gene expression. Clin Cancer Res 11:4044–4055PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Cancer Genome Atlas Research Network (2014) Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature 507:315–322CrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D et al (2017) Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 9:34PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Choi W, Porten S, Kim S et al (2014) Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell 25:152–165PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Choudhury A, Nelson LD, Teo MT et al (2010) MRE11 expression is predictive of cause-specific survival following radical radiotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Cancer Res 70:7017–7026PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Damrauer JS, Hoadley KA, Chism DD et al (2014) Intrinsic subtypes of high-grade bladder cancer reflect the hallmarks of breast cancer biology. Proc Natl Acad Sci U S A 111:3110–3115PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Dyrskjot L, Thykjaer T, Kruhoffer M et al (2003) Identifying distinct classes of bladder carcinoma using microarrays. Nat Genet 33:90–96PubMedCrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Groenendijk FH, De Jong J, Van De Fransen Putte EE et al (2016) ERBB2 mutations characterize a subgroup of muscle-invasive bladder cancers with excellent response to neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol 69:384–388PubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Hedegaard J, Lamy P, Nordentoft I et al (2016) Comprehensive transcriptional analysis of early-stage urothelial carcinoma. Cancer Cell 30:27–42PubMedCrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Heide T, Maurer A, Eipel M et al (2019) Multiregion human bladder cancer sequencing reveals tumour evolution, bladder cancer phenotypes and implications for targeted therapy. J Pathol 248:230–242PubMedCrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Hoffmann AC, Wild P, Leicht C et al (2010) MDR1 and ERCC1 expression predict outcome of patients with locally advanced bladder cancer receiving adjuvant chemotherapy. Neoplasia 12:628–636PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Kamoun A, De Reyniès A, Allory Y et al (2019) The consensus molecular classification of muscle-invasive bladder cancer. bioRxiv.  https://doi.org/10.1101/488460 CrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Kim J, Kwiatkowski D, Mcconkey DJ et al (2019) The cancer genome atlas expression subtypes stratify response to checkpoint inhibition in advanced urothelial cancer and identify a subset of patients with high survival probability. Eur Urol 75:961–964PubMedCrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Kollberg P, Chebil G, Eriksson P et al (2019) Molecular subtypes applied to a population-based modern cystectomy series do not predict cancer-specific survival. Urol Oncol.  https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2019.04.010 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  20. 20.
    Krafft U, Tschirdewahn S, Hess J et al (2019) Validation of survivin and HMGA2 as biomarkers for cisplatin resistance in bladder cancer. Urol Oncol.  https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2019.04.015 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  21. 21.
    Lawrence MS, Stojanov P, Polak P et al (2013) Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 499:214–218PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Linder BJ, Boorjian SA, Cheville JC et al (2013) The impact of histological reclassification during pathology re-review—evidence of a Will Rogers effect in bladder cancer? J Urol 190:1692–1696PubMedCrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Lindgren D, Frigyesi A, Gudjonsson S et al (2010) Combined gene expression and genomic profiling define two intrinsic molecular subtypes of urothelial carcinoma and gene signatures for molecular grading and outcome. Cancer Res 70:3463–3472PubMedCrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Liu D, Plimack ER, Hoffman-Censits J et al (2016) Clinical validation of chemotherapy response biomarker ERCC2 in muscle-invasive urothelial bladder carcinoma. JAMA Oncol 2:1094–1096PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Lodewijk I, Duenas M, Rubio C et al (2018) Liquid biopsy biomarkers in bladder cancer: a current need for patient diagnosis and monitoring. Int J Mol Sci 19:E2514PubMedCrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Mariathasan S, Turley SJ, Nickles D et al (2018) TGFbeta attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature 554:544–548PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    McConkey DJ, Lee S, Choi W et al (2010) Molecular genetics of bladder cancer: emerging mechanisms of tumor initiation and progression. Urol Oncol 28:429–440PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Paul-Ehrlich-Institut (2018) Rote-Hand-Brief: Keytruda (Pembrolizumab): Einschränkung des Anwendungsgebiets „Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind“. https://www.pei.de/DE/arzneimittelsicherheit-vigilanz/archivsicherheitsinformationen/2018/ablage2018/2018-07-11-rhb-keytruda-pembrolizumab.html. Zugegriffen: 29. Jan. 2019Google Scholar
  29. 29.
    Paul-Ehrlich-Institut (2018) Rote-Hand-Brief: Tecentriq (Atezolizumab): Einschränkung der Indikation zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei erwachsenen Patienten, die für eine cisplatinbasierte Chemotherapie ungeeignet sind. https://www.pei.de/DE/arzneimittelsicherheit-vigilanz/archivsicherheitsinformationen/2018/ablage2018/2018-07-09-rhb-tecentriq-atezolizumab.html. Zugegriffen: 29. Jan. 2019Google Scholar
  30. 30.
    Pietzak EJ, Zabor EC, Bagrodia A et al (2019) Genomic differences between “primary” and “secondary” muscle-invasive bladder cancer as a basis for disparate outcomes to cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol 75:231–239PubMedCrossRefGoogle Scholar
  31. 31.
    Plimack ER, Dunbrack RL, Brennan TA et al (2015) Defects in DNA repair genes predict response to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 68:959–967PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  32. 32.
    Reis H, Serrette R, Posada J et al (2019) PD-L1 expression in urothelial carcinoma with predominant or pure variant histology: concordance among 3 commonly used and commercially available antibodies. Am J Surg Pathol 43:920–927PubMedCrossRefGoogle Scholar
  33. 33.
    Reis H, Szarvas T (2018) Urachal cancer—current concepts of a rare cancer (German version). Pathologe 39:291–300PubMedCrossRefGoogle Scholar
  34. 34.
    Reis H, Szarvas T, Grunwald V (2019) Predictive biomarkers in oncologic uropathology. Pathologe 40:264–275PubMedCrossRefGoogle Scholar
  35. 35.
    Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H et al (2017) Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell 171:540–556.e25PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  36. 36.
    Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T et al (2016) Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 387:1909–1920PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  37. 37.
    Schildhaus HU (2018) Predictive value of PD-L1 diagnostics. Pathologe 39:498–519PubMedCrossRefGoogle Scholar
  38. 38.
    Seiler R, Al-Deen Ashab H, Erho N et al (2017) Impact of molecular subtypes in muscle-invasive bladder cancer on predicting response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol 72:544–554PubMedCrossRefGoogle Scholar
  39. 39.
    Seiler R, Gibb EA, Wang NQ et al (2018) Divergent biological response to neoadjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Clin Cancer Res 25:5082–5093PubMedCrossRefGoogle Scholar
  40. 40.
    Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A et al (2017) Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 18:312–322PubMedCrossRefGoogle Scholar
  41. 41.
    Siefker-Radtke A, Necchi A, Park SH et al (2018) First results from the primary analysis population of the phase 2 study of erdafitinib (ERDA; JNJ-42756493) in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFR alterations (FGFRalt). J Clin Oncol 36(15 Suppl):4503CrossRefGoogle Scholar
  42. 42.
    Sjodahl G, Abrahamsson J, Holmsten K et al (2019) Pathologic downstaging after neoadjuvant cisplatin-based combination chemotherapy in immunohistochemistry-defined molecular subtypes of bladder cancer. Eur Urol Suppl 18:e2106–e2107CrossRefGoogle Scholar
  43. 43.
    Sjodahl G, Eriksson P, Liedberg F et al (2017) Molecular classification of urothelial carcinoma: global mRNA classification versus tumour-cell phenotype classification. J Pathol 242:113–125PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  44. 44.
    Sjodahl G, Lauss M, Lovgren K et al (2012) A molecular taxonomy for urothelial carcinoma. Clin Cancer Res 18:3377–3386PubMedCrossRefGoogle Scholar
  45. 45.
    Su H, Jiang H, Tao T et al (2019) Hope and challenge: precision medicine in bladder cancer. Cancer Med 8:1806–1816PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  46. 46.
    Szarvas T, Kramer G, Hess J et al (2012) Tissue mmp‑7 expression predicts survival in bladder cancer patients treated with cisplatin-based chemotherapy. J Urol 187:e575–e575CrossRefGoogle Scholar
  47. 47.
    Szarvas T, Olah C, Reis H (2019) Neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in “primary” and “secondary” muscle-invasive bladder cancer—Is it a surrogate for molecular subtypes? Transl Cancer Res 8:S176–S179CrossRefGoogle Scholar
  48. 48.
    Tan MP, Attard G, Huddart RA (2018) Circulating tumour DNA in muscle-invasive bladder cancer. Int J Mol Sci 19:E2568PubMedCrossRefGoogle Scholar
  49. 49.
    Taubert H, Wach S, Jung R et al (2015) Piwil 2 expression is correlated with disease-specific and progression-free survival of chemotherapy-treated bladder cancer patients. Mol Med 21:371–380PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  50. 50.
    Teo MY, Bambury RM, Zabor EC et al (2017) DNA damage response and repair gene alterations are associated with improved survival in patients with platinum-treated advanced urothelial carcinoma. Clin Cancer Res 23:3610–3618PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  51. 51.
    Thomsen MBH, Nordentoft I, Lamy P et al (2017) Comprehensive multiregional analysis of molecular heterogeneity in bladder cancer. Sci Rep 7:11702PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  52. 52.
    Turney A (2019) FDA approves first targeted therapy for metastatic bladder cancer. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm635906.htm. Zugegriffen: 29. Jan. 2019Google Scholar
  53. 53.
    Udager AM, McDaniel AS, Hovelson DH et al (2018) Frequent PD-L1 protein expression and molecular correlates in urinary bladder squamous cell carcinoma. Eur Urol 74:529–531PubMedCrossRefGoogle Scholar
  54. 54.
    Van Allen EM, Mouw KW, Kim P et al (2014) Somatic ERCC2 mutations correlate with cisplatin sensitivity in muscle-invasive urothelial carcinoma. Cancer Discov 4:1140–1153PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  55. 55.
    Warrick JI, Sjodahl G, Kaag M et al (2019) Intratumoral heterogeneity of bladder cancer by molecular subtypes and histologic variants. Eur Urol 75:18–22PubMedCrossRefGoogle Scholar
  56. 56.
    Wessolly M, Mairinger FD, Herold T et al (2019) Proteasomale Immunescape-Mechanismen beim Urothelkarzinom. Pathologe 40:S100Google Scholar
  57. 57.
    Wild PJ, Herr A, Wissmann C et al (2005) Gene expression profiling of progressive papillary noninvasive carcinomas of the urinary bladder. Clin Cancer Res 11:4415–4429PubMedCrossRefGoogle Scholar
  58. 58.
    Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM (2017) Tumor mutational burden and response rate to PD‑1 inhibition. N Engl J Med 377:2500–2501PubMedPubMedCentralCrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019

Authors and Affiliations

  1. 1.Institut für Pathologie, Westdeutsches TumorzentrumUniversitätsmedizin Essen, Universität Duisburg-EssenEssenDeutschland
  2. 2.Klinik für UrologieSemmelweis UniversitätBudapestUngarn
  3. 3.Klinik für Urologie, Westdeutsches TumorzentrumUniversitätsmedizin Essen, Universität Duisburg-EssenEssenDeutschland

Personalised recommendations