Advertisement

Der Pathologe

, Volume 35, Supplement 2, pp 271–276 | Cite as

Globoside als entscheidende Mediatoren in der Pathophysiologie des Shiga-Toxin-assoziierten akuten Nierenversagens und des Morbus Fabry

  • S. PorubskyEmail author
Hauptreferate

Zusammenfassung

Globoside und ihre Isomere Isogloboside gehören zu neutralen Glykosphingolipiden, deren physiologische Funktion noch nicht geklärt ist. In der Pathogenese humaner Erkrankungen spielen Globoside eine wichtige Rolle als zelluläre Rezeptoren für Shiga-Toxine, die von einigen Stämmen der S. dysenteriae und E. coli produziert werden. Um die Pathogenese des Shiga-Toxin-assoziierten Nierenversagens zu klären, untersuchten wir Nierenbiopsien und Tiermodelle. Unsere Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten mit Shiga-Toxin-assoziiertem Nierenversagen histologisch keine Komplementaktivierung nachweisbar war. Diese scheint daher in die Pathogenese der thrombotischen Mikroangiopathie nicht involviert zu sein. Vielmehr konnten wir anhand der Nierenbiopsien und Tiermodelle zeigen, dass ein akuter Tubulusschaden einen wichtigen und bislang wahrscheinlich verkannten Beitrag zum Shiga-Toxin-assoziierten Nierenversagen leistet. Des Weiteren spielen Globoside eine entscheidende Rolle in der Pathogenese des Morbus Fabry, welcher als Folge einer verminderten oder fehlenden Aktivität des lysosomalen Enzyms α-Galaktosidase A entsteht. Unsere Ergebnisse an transgenen Mäusen zeigten, dass es in den lebenswichtigen Organen wie Herz, Leber und Niere möglich war, den Phänotyp des Morbus Fabry durch die Elimination von Globosiden zu beseitigen. Eine Substratreduktionstherapie durch Inhibition der Synthese von Globosiden kann demzufolge eine neue therapeutische Option für den Morbus Fabry darstellen, insbesondere weil Globoside als entbehrlich erscheinen.

Schlüsselwörter

α-Galaktosidase A Gb3 Tubulusschaden Komplementaktivierung Thrombotische Mikroangiopathie 

Globosides as key players in the pathophysiology of Shiga toxin-associated acute kidney failure and Fabry disease

Abstract

Globosides and their isomeric counterparts isoglobosides belong to the class of neutral glycosphingolipids with an as yet undefined physiological function. In the pathogenesis of human diseases, globosides play an important role as cellular receptors for Shiga toxins which are produced by certain strains of S. dysenteriae and E. coli. In order to elucidate the pathogenesis of Shiga toxin-associated kidney failure, we studied human kidney biopsies and animal models. Our work showed that in patients suffering from Shiga toxin-elicited kidney failure, no complement activation could be demonstrated by immunohistochemical analysis of kidney biopsies. Therefore, complement activation is unlikely to play a major role in mediating thrombotic microangiopathy on exposure to Shiga toxin. Moreover, analysis of the human biopsies and of a murine model of Shiga toxin-associated disease pinpointed acute tubular damage as an important and previously neglected contributor to acute kidney failure in patients infected with Shiga toxin-producing E. coli. Furthermore, globosides play a decisive role in the pathogenesis of Fabry disease which results from a decreased or absent activity of the lysosomal enzyme α-galactosidase A. The results on transgenic mice showed that in vital organs, such as the heart, kidneys and liver, it was possible to revert the phenotype of Fabry disease by eliminating the synthesis of globosides. This implicates that substrate reduction therapy through inhibition of globosides might represent a new therapeutic option for Fabry disease, all the more so as globosides seem to be dispensable.

Keywords

α-galactosidase A Gb3 Tubular damage Complement activation Thrombotic microangiopathy 

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. S. Porubsky gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle angewandten Verfahren stehen im Einklang mit den ethischen Normen der verantwortlichen Kommission für Forschung am Menschen (institutionell und national) und mit der Deklaration von Helsinki von 1975 in der revidierten Fassung von 2008. Alle Patienten wurden erst nach erfolgter Aufklärung und Einwilligung in die Studie eingeschlossen. Hiermit bestätige ich als korrespondierender Autor, dass alle nationalen Richtlinien zur Haltung und zum Umgang mit Labortieren eingehalten wurden und die notwendigen Zustimmungen der zuständigen Behörden vorliegen.

Literatur

  1. 1.
    Konowalchuk J, Speirs JI, Stavric S (1977) Vero response to a cytotoxin of Escherichia coli. Infect Immun 18:775–779PubMedCentralPubMedGoogle Scholar
  2. 2.
    Karmali MA, Petric M, Lim C et al (1985) The association between idiopathic hemolytic uremic syndrome and infection by verotoxin-producing Escherichia coli. J Infect Dis 151:775–782PubMedCrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Michino H, Araki K, Minami S et al (1999) Massive outbreak of Escherichia coli O157:H7 infection in schoolchildren in Sakai City, Japan, associated with consumption of white radish sprouts. Am J Epidemiol 150:787–796PubMedCrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Obrig TG (2011) Escherichia coli Shiga toxin mechanisms of action in renal disease. Toxins (Basel) 2:2769–2794Google Scholar
  5. 5.
    Frank C, Werber D, Cramer JP et al (2011) Epidemic profile of Shiga-toxin-producing Escherichia coli O104:H4 outbreak in Germany. N Engl J Med 365:1771–1780PubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Jacewicz M, Clausen H, Nudelman E et al (1986) Pathogenesis of shigella diarrhea. XI. Isolation of a shigella toxin-binding glycolipid from rabbit jejunum and HeLa cells and its identification as globotriaosylceramide. J Exp Med 163:1391–1404PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Sandvig K, Garred O, Prydz K et al (1992) Retrograde transport of endocytosed Shiga toxin to the endoplasmic reticulum. Nature 358:510–512PubMedCrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Lapeyraque AL, Malina M, Fremeaux-Bacchi V et al (2011) Eculizumab in severe Shiga-toxin-associated HUS. N Engl J Med 364:2561–2563PubMedCrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Kielstein JT, Beutel G, Fleig S et al (2012) Best supportive care and therapeutic plasma exchange with or without eculizumab in Shiga-toxin-producing E. coli O104:H4 induced haemolytic-uraemic syndrome: an analysis of the German STEC-HUS registry. Nephrol Dial Transplant 27:3807–3815PubMedCrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Menne J, Nitschke M, Stingele R et al (2012) Validation of treatment strategies for enterohaemorrhagic Escherichia coli O104:H4 induced haemolytic uraemic syndrome: case-control study. BMJ 345:e4565PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Porubsky S, Federico G, Müthing J et al (2014) Direct acute tubular damage contributes to Shiga-toxin-mediated kidney failure. J Pathol 234:120–133. doi:10.1002/path.4388PubMedCrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Hozumi I, Nishizawa M, Ariga T et al (1990) Biochemical and clinical analysis of accumulated glycolipids in symptomatic heterozygotes of angiokeratoma corporis diffusum (Fabry’s disease) in comparison with hemizygotes. J Lipid Res 31:335–340PubMedGoogle Scholar
  13. 13.
    Sweeley CC, Klionsky B (1963) Fabry’s disease: classification as a sphingolipidosis and partial characterization of a novel glycolipid. J Biol Chem 238:3148–3150PubMedGoogle Scholar
  14. 14.
    Anderson W (1898) A case of „angeio-keratoma“. Br J Dermatol 10:113–117CrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Fabry J (1898) Ein Beitrag zur Kenntniss der Purpura haemorrhagica nodularis (Purpura papulosa haemorrhagica Hebrae) (A contribution to knowledge on the purpura haemorrhagica nodularis (purpura papulosa haemorrhagica Hebrae)). Arch Dermatol Syph 43:187–200CrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Schiffmann R (2009) Fabry disease. Pharmacol Ther 122:65–77PubMedCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Brady RO (2006) Enzyme replacement for lysosomal diseases. Annu Rev Med 57:283–296PubMedCrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Rombach SM, Smid BE, Bouwman MG et al (2013) Long term enzyme replacement therapy for Fabry disease: effectiveness on kidney, heart and brain. Orphanet J Rare Dis 8:47PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    El Dib RP, Nascimento P, Pastores GM (2013) Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease. Cochrane Database Syst Rev 2:CD006663Google Scholar
  20. 20.
    Rombach SM, Hollak CE, Linthorst GE et al (2013) Cost-effectiveness of enzyme replacement therapy for Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 8:29PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Platt FM, Jeyakumar M, Andersson U et al (2003) Substrate reduction therapy in mouse models of the glycosphingolipidoses. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 358:947–954PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Hollak CE, Hughes D, Schaik IN van et al (2009) Miglustat (Zavesca) in type 1 Gaucher disease: 5-year results of a post-authorisation safety surveillance programme. Pharmacoepidemiol Drug Saf 18:770–777PubMedCrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Ohshima T, Murray GJ, Swaim WD et al (1997) alpha-Galactosidase A deficient mice: a model of Fabry disease. Proc Natl Acad Sci U S A 94:2540–2544PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Porubsky S, Speak AO, Luckow B et al (2007) Normal development and function of invariant natural killer T cells in mice with isoglobotrihexosylceramide (iGb3) deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A 104:5977–5982PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Porubsky S, Speak AO, Salio M et al (2012) Globosides but not isoglobosides can impact the development of invariant NKT cells and their interaction with dendritic cells. J Immunol 189:3007–3017PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Porubsky S, Jennemann R, Lehmann L et al (2014) Depletion of globosides and isoglobosides fully reverts the morphologic phenotype of Fabry disease. Cell Tissue Res 358:217–227PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

Authors and Affiliations

  1. 1.Zelluläre und Molekulare Pathologie Deutsches KrebsforschungszentrumHeidelbergDeutschland
  2. 2.Pathologisches Institut, Medizinische Fakultät MannheimUniversität HeidelbergMannheimDeutschland

Personalised recommendations