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Der Pathologe

, Volume 34, Supplement 2, pp 277–281 | Cite as

Pathogenese mikrosatelliteninstabiler kolorektaler Karzinome

Evaluierung neuer diagnostischer und therapeutischer Optionen
  • M. KloorEmail author
Hauptreferate

Zusammenfassung

Die molekulare Pathogenese kolorektaler Karzinome ist heterogen. Während die Mehrzahl der kolorektalen Karzinome der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz folgt und eine chromosomale Instabilität aufweist, zeigen etwa 15 % der kolorektalen Karzinome eine Defizienz des DNA-Mismatch-Reparatursystems. Diese Karzinome weisen zahlreiche Mutationen in repetitiven DNA-Bereichen auf, ein Phänotyp, der als hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bezeichnet wird. Die Pathogenese von MSI-H-Karzinomen wird durch die Mismatch-Reparatur-Defizienz und die dadurch ausgelösten Insertions- und Deletionsmutationen in Mikrosatelliten vorangetrieben, welche im kodierenden Bereich von Tumorsuppressor-Genen wie beispielsweise TGFBR2 lokalisiert sind. Die MSI-vermittelten Mutationen von Tumorsuppressor-Genen führen neben der funktionellen Inaktivierung auch zur Verschiebung des translationalen Leserasters und somit zur Generierung so genannter Frameshiftpeptide (FSPs). Diese FSPs können vom Immunsystem als körperfremd erkannt werden. Wir konnten zeigen, dass bei der Mehrzahl der Patienten mit kolorektalem MSI-H-Karzinom FSP-spezifische Immunantworten, im Wesentlichen T-Zell-vermittelt, nachweisbar sind. Diese Immunantwort, die spezifisch gegen Tumorantigene gerichtet ist, wird auch als wesentliche Ursache für die dichte lokale Infiltration mit Lymphozyten, die typisch für kolorektale MSI-H-Tumoren ist, angesehen. Ein weiteres typisches Merkmal von MSI-H-Karzinomen ist das Auftreten von Alterationen der Antigenpräsentationsmaschinerie. Mutationen des Beta2-Mikroglobulin(B2M)-Gens, die direkt aus der Mismatch-Reparatur-Defizienz resultieren, sind hier der häufigste Mechanismus. Wir haben nachgewiesen, dass B2M-Mutationen mit dem M0-Stadium und einer sehr günstigen Prognose assoziiert sind. Die Charakterisierung der immunologischen Besonderheiten von MSI-H-Tumoren hat zur Initiation einer klinischen Studie geführt, in welcher eine FSP-Vakzinierung bei Patienten mit kolorektalen MSI-H-Karzinomen derzeit klinisch evaluiert wird.

Schlüsselwörter

DNA-Mismatch-Reparatur Lynch-Syndrom Mikrosatelliteninstabilität Tumorsuppressor-Gene Tumorantigene 

Pathogenesis of microsatellite-unstable colorectal cancer

Evaluation of new diagnostic and therapeutic options

Abstract

The molecular pathogenesis of colorectal cancer is heterogeneous. Whereas the majority of colorectal cancers follow the classical adenoma-carcinoma sequence and display chromosomal instability, a subset of approximately 15 % of colorectal cancers show a deficiency of the DNA mismatch repair system. These carcinomas present with numerous mutations at repetitive DNA stretches, a phenotype termed high-level microsatellite instability (MSI-H). The pathogenesis of MSI-H cancers is driven by mismatch repair deficiency-induced insertion/deletion mutations affecting microsatellites located in the coding region of tumor suppressor genes, such as TGFBR2. The MSI-induced mutations of tumor suppressor genes not only lead to functional inactivation but also to shifts of the translational reading frame and consequently to the generation of frameshift peptides (FSPs). These FSPs can be recognized as foreign by the host immune system. It could be shown that in the majority of MSI-H colorectal cancer patients, FSP-specific T cell-mediated immune responses can be detected. These tumor antigen-specific immune responses are regarded as a major reason for the dense local lymphocyte infiltration which is typical of MSI-H colorectal cancer. A further characteristic feature of MSI-H cancers is the occurrence of alterations affecting the cellular antigen presentation mechanism where beta2-microglobulin (B2M) mutations that directly result from DNA mismatch repair deficiency represent the most common mechanism. It could be demonstrated that B2M mutations are associated with M0 stage and a very favorable prognosis. The characterization of the particular immunological properties of MSI-H tumors have paved the way for the initiation of a clinical trial in which FSP vaccination is currently being clinically evaluated in patients with MSI-H colorectal cancer.

Keywords

DNA mismatch repair Lynch syndrome Microsatellite instability Tumor suppressor genes Tumor antigens 

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. M. Kloor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. 1.
    Bicknell DC, Kaklamanis L, Hampson R et al (1996) Selection for beta 2-microglobulin mutation in mismatch repair-defective colorectal carcinomas. Curr Biol 6:1695–1697PubMedCrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Boland CR, Goel A (2010) Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology 138:2073–2087PubMedCrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Buckowitz A, Knaebel HP, Benner A et al (2005) Microsatellite instability in colorectal cancer is associated with local lymphocyte infiltration and low frequency of distant metastases. Br J Cancer 92:1746–1753PubMedCrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Chang CC, Ferrone S (2007) Immune selective pressure and HLA class I antigen defects in malignant lesions. Cancer Immunol Immunother 56:227–236PubMedCrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Dolcetti R, Viel A, Doglioni C et al (1999) High prevalence of activated intraepithelial cytotoxic T lymphocytes and increased neoplastic cell apoptosis in colorectal carcinomas with microsatellite instability. Am J Pathol 154:1805–1813PubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Duval A, Rolland S, Compoint A et al (2001) Evolution of instability at coding and non-coding repeat sequences in human MSI-H colorectal cancers. Hum Mol Genet 10:513–518PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Fearon ER (2011) Molecular genetics of colorectal cancer. Annu Rev Pathol 6:479–507PubMedCrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Huang WC, Wu D, Xie Z et al (2006) Beta2-Microglobulin is a signalling and growth-promoting factor for human prostate cancer bone metastasis. Cancer Res 66:9108–9116PubMedCrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Jager MJ, Hurks HM, Levitskaya J et al (2002) HLA expression in uveal melanoma: there is no rule without some exception. Hum Immunol 63:444–451PubMedCrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW (2010) Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology 138:2044–2058PubMedCrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Kim WK, Park M, Park M et al (2013) Identification and selective degradation of neopeptide-containing truncated mutant proteins in the tumors with high microsatellite instability. Clin Cancer Res 19:3369–3382PubMedCrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Kloor M, Becker C, Benner A et al (2005) Immunoselective pressure and human leukocyte antigen class I antigen machinery defects in microsatellite unstable colorectal cancers. Cancer Res 65:6418–6424PubMedCrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Kloor M, Huth C, Voigt AY et al (2012) Prevalence of mismatch repair-deficient crypt foci in Lynch syndrome: a pathological study. Lancet Oncol 13:598–606PubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Kloor M, Michel S, Buckowitz B et al (2007) Beta2-microglobulin mutations in microsatellite unstable colorectal tumors. Int J Cancer 121:454–458PubMedCrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Koelzer VH, Baker K, Kassahn D et al (2012) Prognostic impact of β-2-microglobulin expression in colorectal cancers stratified by mismatch repair status. J Clin Pathol 65:996–1002PubMedCrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Linnebacher M, Gebert J, Rudy W et al (2001) Frameshift peptide-derived T-cell epitopes: a source of novel tumor-specific antigens. Int J Cancer 93:6–11PubMedCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Lu KH, Daniels M (2013) Endometrial and ovarian cancer in women with Lynch syndrome: update in screening and prevention. Fam Cancer (Epub ahead of print)Google Scholar
  18. 18.
    Markowitz S, Wang J, Myeroff L et al (1995) Inactivation of the type II TGF-beta receptor in colon cancer cells with microsatellite instability. Science 268:1336–1338PubMedCrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Michel S, Linnebacher M, Alcaniz J et al (2010) Lack of HLA class II antigen expression in microsatellite unstable colorectal carcinomas is caused by mutations in HLA class II regulatory genes. Int J Cancer 127:889–898PubMedGoogle Scholar
  20. 20.
    Popat S, Hubner R, Houlston RS (2005) Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 23:609–618PubMedCrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ et al (2003) Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 349:247–257PubMedCrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Rüschoff J, Roggendorf B, Brasch F et al (2004) Molekularpathologische Diagnostik beim erblichen Dickdarmkarzinom – Empfehlungen und Resultate aus dem Verbundprojekt der Deutschen Krebshilfe „Krebsvorsorge und Krebsfrüherkennung bei Familiärem Darmkrebs“. Pathologe 25(3):178–192PubMedCrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Saeterdal I, Bjørheim J, Lislerud K et al (2001) Frameshift-mutation-derived peptides as tumor-specific antigens in inherited and spontaneous colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 98:13255–13260PubMedCrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Sargent DJ, Marsoni S, Monges G et al (2010) Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 28:3219–3226PubMedCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Schwitalle Y, Kloor M, Eiermann S et al (2008) Immune response against frameshift-induced neopeptides in HNPCC patients and healthy HNPCC mutation carriers. Gastroenterology 134:988–997PubMedCrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN et al (2011) DNA mismatch repair status and colon cancer recurrence and survival in clinical trials of 5-fluorouracil-based adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst 103:863–875PubMedCrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    Tikidzhieva A, Benner A, Michel S et al (2012) Microsatellite instability and Beta2-Microglobulin mutations as prognostic markers in colon cancer: results of the FOGT-4 trial. Br J Cancer 106:1239–1245PubMedCrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Townsend A, Ohlen C, Rogers M et al (1994) Source of unique tumour antigens. Nature 371:662PubMedCrossRefGoogle Scholar
  29. 29.
    Watson P, Lin KM, Rodriguez-Bigas MA et al (1998) Colorectal carcinoma survival among hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma family members. Cancer 83:259–266PubMedCrossRefGoogle Scholar
  30. 30.
    Woerner SM, Benner A, Sutter C et al (2003) Pathogenesis of DNA repair-deficient cancers: a statistical meta-analysis of putative real common target genes. Oncogene 22:2226–2235PubMedCrossRefGoogle Scholar
  31. 31.
    Woerner SM, Yuan YP, Benner A et al (2010) SelTarbase, a database of human mononucleotide-microsatellite mutations and their potential impact to tumorigenesis and immunology. Nucleic Acids Res 38(Database issue):D682–D689PubMedCrossRefGoogle Scholar
  32. 32.
    Knebel Doeberitz M, Kloor M (2013) Towards a vaccine to prevent cancer in Lynch syndrome patients. Fam Cancer 12:307–312CrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Authors and Affiliations

  1. 1.Abteilung für Angewandte Tumorbiologie, Institut für PathologieUniversitätsklinikum HeidelbergHeidelbergDeutschland

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