Der Pathologe

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Vorläuferläsionen der Ovarialkarzinome

Biologische und klinische Aspekte verschiedener Pathogenesewege
Hauptreferate

Zusammenfassung

Ovarialkarzinome sind eine epidemiologisch und pathogenetisch heterogene Gruppe maligner epithelialer Neoplasien. Nach einer kurzen Übersicht über verschiedene Progressionswege mit ihren Vorläuferläsionen gilt die besondere Aufmerksamkeit vor allem zwei Bereichen, in denen sich in den letzten Jahren Paradigmenwechsel vollzogen haben. Mutationsanalysen von klarzelligen Karzinomen, endometrioden Karzinomen und Endometriosen konnten Mutationen im Gen ARID1A als gemeinsame, frühe genetische Veränderung in endometrioseassoziierten Tumoren und atypischer Endometriose identifizieren. Durch eingehende pathologische Aufarbeitung der Tuben von Mutationsträgerinnen der BRCA1/BRCA2-Gene wurde das seröse tubare intraepitheliale Karzinom (STIC) gefunden. Weitere Analysen zeigten diese Läsion auch bei 50–60% aller Patientinnen mit „high grade“ serösem Ovarialkarzinom aber ohne BRCA-Mutation. Vor-Vorläufer in den Tuben mit Mutation in p53 aber ohne Proliferationsaktivität (p53-Signatur) belegen, dass diese In-situ-Karzinome und mögliche Vorläufer eines Teils der serösen Ovarialkarzinome mit großer Wahrscheinlichkeit in den Tuben entstanden sind.

Schlüsselwörter

Präneoplasien Ovarialneoplasien Borderlinetumoren Atypische Endometriose Seröses tubares intraepitheliales Karzinom 

Preneoplasias of ovarian carcinoma

Biological and clinical aspects of different pathways of tumorigenesis

Abstract

Ovarian carcinomas consist of a heterogenous group of malignant epithelial neoplasms with specific pathogenic mechanisms. This review provides a brief introduction to the different pathways of tumor progression and the associated molecular changes. However, the main focus will be on two areas with major paradigm shifting developments in recent years. Mutational analysis of ovarian clear cell carcinomas, endometrioid carcinomas and endometriotic lesions identified mutations in the ARID1A gene as common and early genetic changes in carcinomas with associated endometriosis and in atypical endometriosis itself. Extensive pathological work-up of the fallopian tubes of BRCA1/2 mutation carriers have demonstrated the existence of serous tubal intraepithelial carcinomas (STIC). Further studies showed that this lesion can also be found in 50–60% of patients with serous ovarian carcinomas without BRCA1/2 germline mutations. Pre-precursors which share the p53 mutations with STICs but proliferate very little are called p53-signatures and provide conclusive evidence that STICs develop in the fallopian tubes.

Keywords

Precancerous conditions Ovarian neoplasms Borderline tumors Endometriosis Fallopian tube neoplasms 

Klinische, pathologische und molekulare Untersuchungen der letzten zwei Jahrzehnte haben gezeigt, dass es sich bei Ovarialkarzinomen um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen handelt [8, 9, 12]. Verschiedene histologische Typen unterscheiden sich in Epidemiologie und klinischer Präsentation. Damit assoziiert sind spezifische molekulare Veränderungen, welche zur Pathogenese und Progression der Tumoren beitragen. Dennoch lassen sich in der Zusammenschau aller Befunde zwei große Hauptgruppen unterscheiden, welche als Typ-I- und Typ-II-Neoplasien bezeichnet werden [5, 12, 21].

Typ-I-Tumoren sind überwiegend langsam progrediente, „Low-grade“-Neoplasien, meistens assoziiert mit klar definierten Vorstufen und wenigen, für den jeweiligen histologischen Typ charakteristischen genetischen Veränderungen. Zu dieser Gruppe gehören die „low grade“ serösen, die muzinösen, die Brenner-Tumoren, die endometrioiden und die klarzelligen Tumoren. Im Gegensatz dazu sind Typ-II-Tumoren [“high grade“ seröse Tumoren, maligne Müller-Mischtumoren (MMMT) und transitionalzellige Karzinome] schnell progredient, werden zumeist erst im fortgeschrittenen Tumorstadium entdeckt und zeigen eine ausgeprägte genetische Instabilität mit häufigen Mutationen von TP53 sowie zahlreichen chromosomalen Veränderungen und Genamplifikationen.

Eine detaillierte Besprechung aller verschiedenen histologischen Typen mit ihren jeweiligen Vorstufen würde den Rahmen dieser Zusammenfassung sprengen. Dennoch soll diese Arbeit vor allem zwei Pathogenesewege besonders beleuchten, in denen sich entscheidende Entwicklungen in jüngster Zeit vollzogen haben. Bei den Typ-I-Tumoren sind vor allem die endometrioseassoziierten klarzelligen und endometrioiden Karzinome zu erwähnen [27]. Hier ist es gelungen, eine molekulare Verbindung zur atypischen Endometriose herzustellen. Bei den Typ-II-Tumoren mehren sich die Indizien, dass ein großer Teil dieser Tumoren auf Vorläuferläsionen in der Tube zurückzuführen ist [12].

Typ-I-Tumoren: heterogene Gruppe mit spezifischen Mutationen

„Low grade“ seröse Tumoren

Das prototypische Beispiel für die Typ-1-Tumoren sind die „low grade“ serösen Karzinome, für die morphologisch und molekular eine enge Verwandtschaft mit den serösen Borderlinetumoren besteht [21, 22]. Morphologisch sieht man eine Progression von serösen Adenomen/Adenofibromen über seröse Borderlinetumoren, Borderlinetumoren mit mikropapillärer Architektur hin zu „low grade“ serösen Karzinomen. K-RAS, BRAF oder c-erbB2 zeigen aktivierende Mutationen in etwa zwei Dritteln aller Fälle (Borderlinetumoren und Karzinome). p53-Mutationen sind selten; somit besteht selbst bei vermehrter Zellproliferation eine relative genetische Stabilität.

Muzinöse und Brenner-Tumoren

Weitere Vertreter dieser Gruppe sind die „low grade“ endometrioiden, die klarzelligen und muzinösen Ovarialkarzinome sowie die malignen Brenner-Tumoren [5]. In Abhängigkeit vom histologischen Typ findet man auch in diesen Tumoren wenige, spezifische genetische Veränderungen, die zum Teil auch bereits in den Vorläuferläsionen nachzuweisen sind und auf die Wachstumsregulation der Tumorzelle Einfluss nehmen. Die häufigsten genetischen Veränderungen, die nicht nur bei muzinösen Ovarialkarzinomen, sondern auch bereits in muzinösen Adenomen und Borderlinetumoren nachgewiesen werden, sind aktivierende Mutationen von K-RAS [8]. Auch bei den Brenner-Tumoren beobachtet man Übergänge von benignen zu Borderlinetumoren und malignen Tumoren. In einer Analyse von wenigen Fällen (mit einem malignen Brenner-Tumor) konnten auch hier Mutationen von K-RAS und damit eine Aktivierung des K-RAS/MAPK-Wegs nachgewiesen werden. Außerdem kommt es über aktivierende Mutationen des „Epithelial-growth-factor“(EGF)-Rezeptors zu einer konsekutiven, zusätzlichen Aktivierung des PI3K/pAKT-Wegs [6].

ARID1A-Mutationen verbinden atypische Endometriose mit klarzelligen und endometrioiden Karzinomen

Klarzellige Tumoren

Klarzellige Karzinome tragen zu 5–25% aller Ovarialkarzinome bei (häufiger in Asien). Sie werden eher als andere Typen des Ovarialkarzinoms in frühen Stadien entdeckt (I: 43%, II: 19%, III: 29%, IV: 9%) und sind meist einseitigeTumoren (Bilateralität in 2% bei Stadium I; [1]). Aktuelle klinisch-pathologische Studien beschreiben zwei histologische Subtypen. Der prognostisch günstigere, zystisch-papilläre Typ ist häufiger mit Endometriose assoziiert (90,9%, davon atypische Endometriose: 61,8%) im Vergleich zum adenofibromatösen Typ (44,4%, davon atypisch nur in 11,1%; Abb. 1, [25]). Mutationen in ARID1A werden nicht nur in klarzelligen Karzinomen, sondern auch in assoziierten atypischen Endometriosen (Abb. 1) identifiziert und belegen damit erstmals die direkte pathogenetische Bedeutung dieser Vorläuferläsion für einen Subtyp der klarzelligen Karzinome [27]. Das entsprechende Protein BAF250a, spielt eine Rolle bei Änderungen der Chromatinstruktur und ist in den Tumoren und assoziierten Endometriosen reduziert. Die am häufigsten nachgewiesenen weiteren Mutationen sind aktivierende Punktmutationen von PIK3CA oder Verluste von PTEN, welche beide zu einer Aktivierung des PI3K/pAkt-Wegs führen [11]. Klinisch bereits einsetzbare Hemmstoffe des PI3 K/pAkt-Signaltransduktionswegs (z. B. API-59-OME, CCI 779 oder RAD001) eröffnen somit zukünftig Möglichkeiten für diese sonst nur schlecht auf konventionelle, platinhaltige Kombinationschemotherapien ansprechenden Tumoren.

Abb. 1

Atypische Endometriose (a) in der Zystenwand eines klarzelligen Karzinoms vom zystisch-papillären Typ (b). Zum Vergleich ein Karzinom vom adenofibromatösen Typ (c)

Endometrioide Tumoren

Morphologisch sieht man häufig eine assoziierte ovarielle Endometriose und/oder Anteile eines endometrioiden Borderlinetumors. Differenzialdiagnostische Herausforderungen ergeben sich vor allem in der Abgrenzung der endometrioiden Borderlinetumoren von „low grade“ endometrioiden Karzinomen, vor allem auch in Anbetracht des wesentlich anderen klinischen Vorgehens. Endometrioide Borderlinetumoren sind meist einseitig und histologisch charakterisiert durch komplex verzweigte, teilweise „Rücken an Rücken“ liegende, aber durchweg voneinander abgrenzbare Drüsen sowie kribriforme Areale. In endometrioiden Karzinomen zeigen sich komplex verzweigte Drüsenformationen, in welchen einzelne Drüsenformationen nicht mehr abgrenzbar sind, sondern in orientierungslose, teils konfluente Epithelformationen übergehen.

Aktuelle genetische Analysen von Tumoren aus einem großen Konsortium haben Mutationen in ARID1A auch hier als gemeinsame Veränderung von endometrioseassoziierten Tumoren identifiziert [27]. Weitere häufige genetische Veränderungen, die auch bereits in Endometriosen und endometrioiden Borderlinetumoren nachgewiesen werden können, sind aktivierende Mutationen des WNT-Signaltransduktionswegs, vor allem CTNNB1 (β-Catenin). Aktivierende Mutationen im PI3Kinase/pAkt-Weg werden vor allem in hochdifferenzierten endometrioiden Karzinomen beobachtet (PTEN 14–21%, PIK3CA etwa 20%) und selten in endometrioiden Borderlinetumoren [7]. Auffallend ist dabei, dass beide Mutationen häufig gemeinsam auftreten, sodass sich hier eine positive Korrelation belegen lässt. Außerdem sind Mutationen von PIK3CA in endometrioiden Ovarialkarzinomen mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert. Mikrosatelliteninstabilität wird wie auch bei den endometrioiden Karzinomen des Corpus uteri in etwa 13–20% nachgewiesen und ist meist auf eine reduzierte Expression von hMLH1 und hMSH2 zurückzuführen [4].

Typ-II-Tumoren: häufige p53-Mutationen und hohe chromosomale Instabilität

Prototypen und häufigste Vertreter dieser Gruppe sind die „high grade“ serösen Karzinome, sowie ein Teil der „high grade“ endometrioiden Karzinome und die undifferenzierten Karzinome. Aufgrund der genetischen Gemeinsamkeiten kann man zu dieser Gruppe auch die MMMT des Ovars und die „high grade“ transitionalzelligen Karzinome rechnen [5]. Sowohl morphologisch als auch molekular sind die hochmalignen Tumorentitäten dieser Gruppe nicht immer verlässlich voneinander abzugrenzen. Diesen Tumoren gemeinsam ist eine ausgeprägte genetische Instabilität mit häufigen Mutationen von p53 (>80%) sowie zahlreichen chromosomalen Veränderungen und Genamplifikationen von Onkogenen [21, 23].

STIC und p53-Signatur: Vorläuferläsionen für die „high grade“ serösen Karzinome in der Tube

Seröses tubares intraepitheliales Karzinom (STIC)

Lange Zeit waren keine eindeutigen Vorläuferläsionen für die „high grade“ serösen Karzinome bekannt, was dazu führte, dass eine De-novo-Entstehung postuliert wurde. Inzwischen wurden jedoch von mehreren Arbeitsgruppen mögliche Vorläuferläsionen in der Tubenschleimhaut identifiziert. Seröse tubare intraepitheliale Karzinome (STIC) wurden zunächst in 5–8% der nach einem ausführlichen Protokoll (Abb. 2) aufgearbeiteten prophylaktischen Salpingoophorektomien von Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen gefunden [13, 14, 15]. Weitere retrospektive Analysen von Tubenresektaten von Patientinnen mit bekannten serösen Karzinomen des Ovars oder kleinen Beckens zeigten auch hier bei 50–60% der Patientinnen STIC [19]. Morphologisch handelt es sich um flache, nichtinvasive Neoplasien der sekretorischen Zellen, mit deutichem Verlust der Polarität, starker Kernpleomorphie, Kerngrößenschwankungen, hoher Kern-Plasma-Relation und Hyperchromasie sowie vermehrten Mitosen. Ein Stratifizierung des Epithels kann beobachtet werden, ist aber für die Diagnose nicht erforderlich (Abb. 3a,b; [13, 17, 18]). Mutionen von p53 werden in der Mehrzahl der Fälle (>80%) aller „high grade“ serösen Ovarialkarzinome und auch bereits in STIC gefunden und unterstützen damit die Hypothese, dass es sich hier um mögliche Vorläuferläsionen handelt [17].

Abb. 2

Protokoll zur kompletten Aufarbeitung von Ovar und Tube bei Patientinnen mit familärem Karzinomrisiko: komplette Einbettung des Ovars in Querschnitten (links) und komplette Einbettung des Fimbrientrichters in Längsschnitten sowie der restlichen Tube in Querschnitten (rechts)

Abb. 3

Vorläuferläsionen im Fimbrientrichter bei einer Patientin mit „high grade“ serösem Ovarialkarzinom. a Übersicht, b seröses tubares intraepitheliales Karzinom mit Expression von p53 und hoher Proliferationsrate (MIB1), c benachbarte p53-Signatur, mit starker Expression von p53 und fokalem Übergang in proliferierende p53-Signatur mit MIB1>10%, d p53-Signatur mit starker Expression von p53, minimaler Proliferation und Übergang in „secretory cell outgrowth“ (SCOUT) ohne Nachweis von p53

Wenn diese Läsion sicher auf die Tube beschränkt bleibt, zeigte sich in einer Zusammenstellung von 12 Patientinnen aus 5 verschiedenen Berichten ein ausgezeichneter Verlauf. Allerdings erhielten 5 dieser Patientinnen adjuvante Chemotherapie [24]. Da es bislang nur wenige Berichte über Langzeitverläufe gibt, müssen weitere Studien erfassen, inwieweit diese Patientinnen von einer adjuvanten Therapie profitieren (Tab. 1).

Tab. 1

Klassifikation und klinische Konsequenzen der Vorläuferläsionen der serösen Karzinome von Tube, Ovar und Peritoneum

SCOUT

p53-Signatur

Proliferierende p53-Signatur

STIC

Seröses Karzinom von Tube oder Ovar

Klassifikation im Befund

Benigne Proliferation

Atypie

Atypie

Seröses tubares intraepitheliales Karzinom

Seröses Adenokarzinom

Staging

Nein

Nein

Nein

Ja

Ja

Chemotherapie

Nein

Nein

Nein

?

Ja

SCOUT „Secretory cell outgrowth“; STIC „serous tubal intraepithelial carcinoma“.

p53-Signatur und „secretory cell outgrowth“ (SCOUT)

Nun könnte man argumentieren, dass es sich bei den STIC um eine intraepitheliale Ausbreitung der serösen Ovarialkarzinome in der Tube handelt und nicht um eine wahre Vorläuferläsion. Das wichtigste Argument für die Hypothese der Präneoplasie liefern jedoch die sogenannten p53-Signaturen. Dabei handelt es sich um fokale Vermehrungen sekretorischer Epithelzellen mit Mutationen im Gen für p53 und einer entsprechenden, immunhistochemisch nachweisbaren diffusen Überexpression von p53 in mindestens 12 benachbarten Zellen (Abb. 3a,c,d, [16, 17, 28]). In der Hämatoxylin-Eosin(HE)-Färbung sieht man einreihiges oder pseudostratifiziertes Tubenepithel ohne schwergradige Atypien. Die Proliferationsrate ist gering (MIB1-Rate <10%). Gefunden werden diese Veränderungen in Verbindung mit etwa 50% der STIC, und unabhängig davon in 24% der Salpingoophorektomien von Patientinnen mit Mutationen in BRCA1/2 sowie bei 33% einer Vergleichsgruppe von Patientinnen mit anderen Erkrankungen des Uterus [17]. Diese häufige Veränderung ist somit für die Karzinogenese nicht ausreichend, wohl aber eine mögliche Vorbedingung, zu der weitere Veränderungen, z. B. Mutationen in BRCA1/2 oder chromosomale Veränderungen hinzukommen. Kürzlich wurde auch die mögliche Zielpopulation der p53-Mutationen beschrieben, ein relativer Überwuchs an sekretorischen Zellen in der Tube, der „secretory cell outgrowth“ (SCOUT). Diese häufige Veränderung besitzt alleine keinen Krankheitswert und muss derzeit auch in Diagnosen nicht erwähnt werden (Tab. 1, [3, 16]).

Der erste Schritt von der p53-Signatur in Richtung eines STIC zeigt sich in einer vermehrten Zellteilung in der „proliferierenden p53-Signatur“. Rein morphologisch lässt sich diese selten zu findende Veränderung von einer p53-Signatur nicht sicher abgrenzen. Wesentlicher diagnostischer Unterschied ist der immunhistochemische Nachweis einer MIB1-Rate von >10% (Abb. 3a,c). Zusätzlich lässt sich in den Zellen γ-H2AX nachweisen, ein Protein, das vor allem von Zellen mit DNA-Schädigung exprimiert wird [26]. In der weiteren Entwicklung eines STIC kommt es durch den Verlust der Wächterfunktion von p53 und/oder der Funktion von BRCA1/2 bei der DNA-Reparatur im Verlauf zu vermehrten chromosomalen Alterationen, insbesondere auch zu High-level-Amplifikationen von Onkogenen und Regulatoren des Zellzyklus. Dabei finden sich schon viele Veränderungen, die sich auch in serösen Karzinomen nachweisen lassen [10, 20, 26].

Als diagnostische Entität hat sich die proliferierende p53-Signatur noch nicht durchgesetzt, da die Interobserver-Reproduzierbarkeit bislang nicht gezeigt werden konnte und auch die klinische Signifikanz dieser erst vor kurzem beschriebenen Läsion nicht klar ist [16, 17]. Selbst für das intraepitheliale Karzinom ergab sich eine relativ schlechte Interobserver-Reproduzierbarkeit, sodass hier das Einholen einer Zweitmeinung empfohlen wird [2].

Perspektiven

Wesentliche Präneoplasien und Vorstufen bzw. Risikoläsionen konnten in den letzen Jahren für „high grade“ seröse Karzinome und klarzellige Ovarialtumoren identifiziert werden. Damit wurden zwei weitere wesentliche Lücken im Verständnis der Ovarialkarzinome und ihrer Pathogenesewege geschlossen. Weitere Studien müssen zeigen, inwieweit diese Erkenntnisse den klinischen Alltag für Patientinnen beeinflussen. Man könnte sich vorstellen, dass ARID1A-Mutationen zu einem Bluttest für Hochrisikiopatientinnen mit komplizierter und lange bestehender Endometriose führen. STIC und Ihre Vorläuferläsionen tragen vielleicht dazu bei, dass bei jungen Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen zunächst nur die Tuben entfernt werden. Das Wissen um das Risikogebiet „Tube“ könnte auch zu einer großzügigeren Indikation der kompletten Tubenresektion führen, wenn es um Eingriffe im Rahmen der Familienplanung geht. Nicht zuletzt sind auch molekulare Veränderungen, die sich in STIC finden, ideale potenzielle Zielmoleküle für Tests zur Frühentdeckung oder neue therapeutische Strategien der „high grade“ serösen Karzinome.

Fazit für die Praxis

Typ-I-Ovarialtumoren:
  • „low grade“ seröse, endometrioide, muzinöse, klarzellige, Brenner-Tumoren,

  • schrittweise Progression aus Vorläuferläsionen: Adenom – Borderlinetumor – Karzinom mit unterschiedlicher klinischer Konsequenz,

  • charakteristische Mutationen je nach histologischem Typ,

  • aktuelles Beispiel: ARID1A-Mutationen in klarzelligen und endometrioiden Karzinomen sowie in atpyischer Endometriose.

Typ-II-Ovarialkarzinome:
  • „high grade“ seröse Karzinome, „high grade“ endometrioide Karzinome, maligner Müller-Mischtumor (MMMT), transitionalzellige Karzinome,

  • schnelle Progression,

  • häufige p53-Mutationen und hohe chromosomale Instabilität,

  • aktuelles Beispiel: Vorläuferläsionen für seröse Ovarialkarzinome in der Tube:
    • seröses tubares intraepitheliales Karzinom

    • weiteres Staging erforderlich, um weitere Manifestationen mit Übergang in ein Karzinom auszuschließen,

    • Vor-Vorläufer ohne derzeitige klinische Signifikanz: p53-Signatur und „secretory cell outgrowth“ (SCOUT),

    • Erwähnung im pathologischen Befund, Klassifikation der p53-Signatur als Atpyie.

Notes

Interessenskonflikt

Die korrespondierende Autorin gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Copyright information

© Springer-Verlag 2011

Authors and Affiliations

  1. 1.Institut für Pathologie, Bereich GynäkopathologieUniversitätsklinikum TübingenTübingenDeutschland

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