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Der Nervenarzt

, Volume 89, Issue 10, pp 1115–1122 | Cite as

Innovative Therapieansätze bei hereditären neuromuskulären Erkrankungen

  • J. Kirschner
  • B. Schoser
Leitthema

Zusammenfassung

Fortschritte im Verständnis der genetischen Ursachen und pathophysiologischen Prozesse bei neuromuskulären Erkrankungen haben in letzter Zeit zur Entwicklung neuer, innovativer und oft mutationsspezifischer Therapieansätze geführt. Die eingesetzten Methoden umfassen unter anderem die Beeinflussung des Spleißens durch Antisense-Oligonukleotide, das Überlesen von prämaturen Stoppcodons, das Einbringen von genetischer Information durch Virusvektoren oder die Optimierung der Wirksamkeit von Enzymersatztherapien. Erste Medikamente zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie und der spinalen Muskelatrophie wurden bereits zugelassen. Auch für die myotubuläre Myopathie, myotone Dystrophie, fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und den Morbus Pompe befinden sich vielversprechende Ansätze in der präklinischen oder klinischen Entwicklung. Da es sich fast ausnahmslos um seltene Erkrankungen mit einem breiten Krankheitsspektrum handelt, erfolgt die Zulassung nicht selten auf Grundlage einer begrenzten Evidenz. Deshalb kommt der systematischen Verlaufsbeobachtung zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit dieser neuen oft hochpreisigen Therapien auch nach der Zulassung eine besondere Bedeutung zu.

Schlüsselwörter

Oligonukleotide Gentherapie Duchenne-Muskeldystrophie Spinale Muskelatrophie Morbus Pompe 

Innovative therapeutic approaches for hereditary neuromuscular diseases

Abstract

Advances in the understanding of the genetic mechanisms and pathophysiology of neuromuscular diseases have recently led to the development of new, innovative and often mutation-specific therapeutic approaches. Methods used include splicing modification by antisense oligonucleotides, read-through of premature stopcodons, use of viral vectors to introduce genetic information, or optimizing the effectiveness of enzyme replacement therapies. The first drugs have already been approved for the treatment of Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy. For other diseases, such as myotubular myopathy, myotonic dystrophy, facioscapulohumeral muscular dystrophy and Pompe disease, new promising approaches are in preclinical or clinical development. As these are rare diseases with a broad spectrum of clinical severity, drug approval is often based on a limited amount of evidence. Therefore, systematic follow-up in the postmarketing period is particularly important to assess the safety and efficacy of these new and often high-priced orphan drugs.

Keywords

Oligonucleotides Gene therapy Muscular dystrophy, Duchenne Spinal muscular atrophy Pompe disease 

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Die Autoren weisen auf folgende Beziehungen hin. J. Kirschner erhielt Zuwendungen für klinische Forschungsprojekte, Beratertätigkeit und Vorträge von Avexis, Biogen, Novartis, PTC, Roche, Sanofi, Santhera und Sarepta. B. Schoser ist Mitglied des Audentes Therapeutics Board of Scientific and Clinical Advisors. Er wird durch eine „unrestricted research grant“, durch Vortragshonorare, und Reisekostenzuschüsse von Sanofi Genzyme unterstützt, und er erhielt Honorare für seine Arbeit als Mitglied in Global Advisory Boards der Firmen Amicus Therapeutics, Valerion Therapeutics, Vertex Therapeutics.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. 1.
    van Agtmaal EL, André LM, Willemse M et al (2017) CRISPR/Cas9-induced (CTG·CAG)n repeat instability in the myotonic dystrophy type 1 locus: implications for therapeutic genome editing. Mol Ther 25:24–43CrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Athanasopoulos T, Munye MM, Yanez-Munoz RJ (2017) Nonintegrating gene therapy vectors. Hematol Oncol Clin North Am 31:753–770CrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Batra R, Nelles DA, Pirie E et al (2017) Elimination of toxic microsatellite repeat expansion RNA by RNA-targeting Cas9. Cell 170:899–912CrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Beggs AH, Byrne BJ, De Chastonay S et al (2018) A multicenter, retrospective medical record review of X‑linked myotubular myopathy: the recensus study. Muscle Nerve 57:550–560CrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Borell S, Pechmann A, Kirschner J (2015) Spinale Muskelatrophie – Diagnose und Therapie. Monatsschr Kinderheilkd 163:1293–1304CrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Bushby K, Finkel R, Wong B et al (2014) Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerve 50:477–487CrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Byrne PI, Collins S, Mah CC et al (2014) Phase I/II trial of diaphragm delivery of recombinant adeno-associated virus acid alpha-glucosidase (rAAaV1-CMV-GAA) gene vector in patients with Pompe disease. Hum Gene Ther Clin Dev 25(3):134–163CrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Corti M, Liberati C, Smith BK et al (2017) Safety of intradiaphragmatic delivery of adeno-associated virus-mediated alpha-glucosidase (rAAV1-CMV-hGAA) gene therapy in children affected by Pompe disease. Hum Gene Ther Clin Dev 28(4):208–218CrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Finkel RS, Mercuri E, Darras BT et al (2017) Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377:1723–1732CrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Fu H, Dirosario J, Killedar S et al (2011) Correction of neurological disease of mucopolysaccharidosis IIIB in adult mice by rAAV9 trans-blood-brain barrier gene delivery. Mol Ther 19(6):1025–1033CrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Ghosh P, Dahms NM, Kornfeld S (2003) Mannose 6‑phosphate receptors: new twists in the tale. Nat Rev Mol Cell Biol 4:202–212CrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Goemans N, Mercuri E, Belousova E et al (2018) A randomized placebo-controlled phase 3 trial of an antisense oligonucleotide, drisapersen, in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 28:4–15CrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Koeberl DD, Austin S, Case LE et al (2014) Adjunctive albuterol enhances the response to enzyme replacement therapy in late-onset Pompe disease. FASEB J 28:2171–2176CrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Maarel SM, Tawil R et al (2014) DUX4-induced gene expression is the major molecular signature in FSHD skeletal muscle. Hum Mol Genet 23:5342–5352CrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Mah CS, Falk DJ, Germain SA et al (2010) Gel-mediated delivery of AAV1 vectors corrects ventilatory function in Pompe mice with established disease. Mol Ther 18(3):502–510CrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Sahenk Z et al (2013) Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 74:637–647CrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R et al (2017) Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377:1713–1722CrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA et al (2018) Nusinersen versus sham control in later-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 378:625–635CrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Parenti G, Fecarotta S, la Marca G et al (2014) A chaperone enhances blood alpha-glucosidase activity in Pompe disease patients treated with enzyme replacement therapy. Mol Ther 22:2004–2012CrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Pechmann A, Langer T, Schorling D et al (2018) Evaluation of children with SMA type 1 under treatment with Nusinersen within the expanded access program in Germany. J Neuromuscul Dis 5:135–143CrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Raben N, Schreiner C, Baum R et al (2010) Suppression of autophagy permits successful enzyme replacement therapy in a lysosomal storage disorder-murine Pompe disease. Autophagy 6(8):1078–1089CrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Schoser B, Stewart A, Kanters S et al (2017) Survival and long-term outcomes in late-onset Pompe disease following alglucosidase alfa treatment: a systematic review and meta-analysis. J Neurol 264:621–630CrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Tawil R, van der Maarel SM, Tapscott SJ (2014) Facioscapulohumeral dystrophy: the path to consensus on pathophysiology. Skelet Muscle 4:12CrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Vry J, Schara U, Lutz S, Kirschner J (2012) Diagnose und Therapie der Muskeldystrophie Duchenne. Monatsschr Kinderheilkd 160:177–186CrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Wallace LM, Saad NY, Pyne NK et al (2018) Pre-clinical safety and off-target studies to support translation of AAV-mediated RNAi therapy for FSHD. Mol Ther Methods Clin Dev 8:121–1230CrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Wood L, Bassez G, van Engelen B, Lochmüller H, Schoser B (2018) 222nd ENMC International Workshop: myotonic dystrophy, developing a European consortium for care and therapy, Naarden, The Netherlands, 1–2 July 2016. Neuromuscul Disord 28:463–469CrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    Zhu Y, Jiang JL, Gumlaw NK et al (2009) Glycoengineered acid alphaglucosidase with improved efficacy at correcting the metabolic aberrations and motor function deficits in a mouse model of Pompe disease. Mol Ther 17:954–963CrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018

Authors and Affiliations

  1. 1.Klinik für Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen, Medizinische FakultätUniversitätsklinikum FreiburgFreiburgDeutschland
  2. 2.Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik und PoliklinikLudwig-Maximilians-Universität MünchenMünchenDeutschland

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